[發明專利]對用于不可按壓出血的組織封閉劑的改進

在審

• 申請號: 201380067703.X
• 申請日: 2013-10-31
• 公開（公告）號: CN104918606A
• 公開（公告）日: 2015-09-16
• 發明（設計）人: 喬治·D.·福盧什
• 申請（專利權）人: 喬治·D.·福盧什
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K38/45;A61P17/02;A61P43/00
• 代理公司: 北京德恒律治知識產權代理有限公司 11409
• 代理人: 章社杲;李偉

技術領域

已經以作為商標的本發明總地來說涉及膠粘封閉劑組分和止血劑；其可以用于在不按壓、沒有縫針或纖維的情況下使體內的組織結合或封閉。它的粘合和封閉能力是由結合纖維蛋白組分的粘彈性(諸如凝膠強度)和凝血性產生的。本發明具體地涉及四種組分溶液；當將四種組分溶液施加至組織時，四種組分溶液混合在一起，并且然后在體內固化以使組織結合，以封閉組織，從而防止或控制腔內或內部出血。這是對美國專利第8,313,211號中公開的組分的修改。

背景技術

創傷在世界上是發病和死亡的常見原因。美國的醫院公認的創傷案例中，超過40％是由交通事故引起的。在傳統戰爭的戰場上，出血是死亡的主要原因(1)。這些死亡中的大多數在傷者能夠運輸至醫療設施之前在戰場發生(2)。伊拉克和阿富汗的差不多50％的戰斗死亡人數以及美國的多達80％的平民傷亡人數歸因于不受控制的出血(3)。

在這個群體中，死亡的主要原因是出血(50％)和神經創傷(36％)；然而，剩余的死亡原因是由于毀滅性的多重傷害。甚至當傷者存活足夠長的時間而運輸至醫療設施時，出血仍保持是后期死亡和并發癥的主要原因(2)。腹部損傷造成難題，尤其是青壯年(4-8)。作為腹內最大的實體器官，肝臟和脾臟是最常受到損傷的(9-10)。

肝臟的大量出血目前由普林格爾急救法或傷口的包扎控制，兩個過程都需要手術干預，而不能應用于戰場或事故現場(11、12)。脾臟創傷可以在最小損傷下血流如注(10-12)。早期和有效的出血控制可以比任何其他措施挽救更多的生命。但是由于用于腔內出血的所有當前的止血劑都設計成用于開腔情況下的手術室(13)，而不是用于事故現場或戰場的緊急情況，出血常常是致命的。而且，諸如腔腹鏡或腦部手術的特定類型的手術以及當前需要按壓的內出血可以以微創方式治療。

當前的解決方案和限制。可以粘附至組織的生物膠是已知的。通常，合成膠粘劑用于血管或肺的緊密密封以及用于“粘合”皮膚切口的邊緣。通常在傷口痊愈之后消除這些膠—通過生物降解、吸收或通過以痂的形式簡單脫附。為了配置組織粘合劑，已經發展了多種技術。一些組織粘合劑是人工合成的，諸如基于氰基丙烯酸酯(2-丁基氰基丙烯酸酯、2-辛基氰基丙烯酸酯)的膠或基于合成聚合物的膠；并且其他組織粘合劑包含諸如膠原蛋白或纖維蛋白的生物材料，此外，膠原蛋白或纖維蛋白具有止血性能，并且也通過控制出血而發揮作用。

由于它們的止血和粘合性能，當它聚合時粘附人體組織的能力，封閉劑—尤其是纖維蛋白封閉劑—已經廣泛地用于大多數外科手術超過20多年，以減少失血和術后出血(14、15、16)。這些化合物用于封閉或加固已經縫合或固定的傷口；可以在施加壓力的情況下將它們用于損傷區域上方。纖維蛋白封閉劑是模擬凝血級聯的最后步驟的生物粘合劑。(13)

存在幾種可用的商業產品(Floseal、Gelfoam、Evicel、Floseal)(16-18)。然而，這些產品具有顯著的限制，這已阻礙了它們在急診醫學(創傷)和腹腔鏡手術中的廣泛使用。用于腔內出血的所有現有的止血劑均設計成用于手術室而不是在例如事故現場或戰場的緊急情況；并且所有均需要按壓。在非可按壓出血的組織粘合劑和封閉劑組合物的開發和/或使用中遇到的主要限制之一是它們不能與組織形成足夠強的結合并且不能開發應用的方法。因此，組織粘合劑和封閉劑必須與按壓方法、縫合和固定結合使用，以減小可接受的性能所需要的組織結合強度。然而，存在許多使用縫合和固定是不期望、不適當或不可能的情況。粘合劑基質與組織形成強界面或結合中的困難主要可能由于幾個因素：腔內自由血液或流動血液不允許促進凝血的化合物到達出血源；以及在施加時和/或在固化期間和固化之后，組織中的各種蛋白不容易適合于與所述組織粘合劑或封閉劑組份的非共價和/或共價相互作用。結果，對于大多數組織和粘合劑和封閉劑系統；一般認為故障發生在交聯粘合劑基質和一種或多種組織相關蛋白(諸如膠原蛋白、肌動蛋白和肌球蛋白)之間的界面(19、20)。另一重要限制是這樣的事實：由支撐件攜帶的膠留在體內直到生物降解，并且不能在手術之后沖洗或立即消除。第三個重要限制是由包括在制劑中的一些化合物產生的炎癥反應導致的不良反應。

現在的可選方法：Clotfoam是可以達到止血的試劑，其無需按壓和/或縫合而在手術室外阻止嚴重腔內創傷出血，不會觸發顯著的炎癥反應。非可按壓技術也用于手術室，其中，不施加按壓(例如，腹腔鏡手術、神經外科等)。為了抵抗血液流動，粘合劑基質必須在幾秒鐘內形成強界面，并且在流動的血液中與組織結合；保留在撕裂部位以形成凝塊。

發明內容