[發明專利]對用于不可按壓出血的組織封閉劑的改進

在審

• 申請號: 201380067703.X
• 申請日: 2013-10-31
• 公開（公告）號: CN104918606A
• 公開（公告）日: 2015-09-16
• 發明（設計）人: 喬治·D.·福盧什
• 申請（專利權）人: 喬治·D.·福盧什
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K38/45;A61P17/02;A61P43/00
• 代理公司: 北京德恒律治知識產權代理有限公司 11409
• 代理人: 章社杲;李偉

1.一種止血組合物，包括在部分a)至d)中描述的成分的4種溶液，所述止血組合物用于在不施加按壓力的情況下使患者身體的損傷組織停止失血：

a)在金屬離子和凝膠增強劑的存在下，在pH值為約8.3的緩沖液中混合有蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氫鈉和磷酸二氫鈉的水溶性泡沫誘導劑以及人血清白蛋白的硬骨魚(魚)明膠A型；

b)烯丙基蔗糖醚交聯的聚丙烯酸(卡波姆均聚物)，含有不低于56.0％并且不超過68.0％的羧酸；

c)pH3.4至pH4.0的酸性溶液中的纖維蛋白單體，所述纖維質蛋白單體在pH值從酸性變化至中性(7.0-7.2)時聚合；以及

d)HEPES緩沖液中的非鈣依賴轉谷氨酰胺酶和氯化鈣，用于穩定纖維蛋白聚合物。

2.根據權利要求1所述的組合物，其中，所述a)的所述堿性緩沖液具有在約0.5M和0.75M范圍內的碳酸鈉/碳酸氫鈉的濃度。

3.根據權利要求1所述的組合物，其中，所述d)包括適合于所述纖維蛋白單體的聚合的濃度為約20mM的鈣離子源。

4.根據權利要求1所述的組合物，其中，所述b)的所述二價離子選自包括鈣離子、鋅離子和鎂離子的組，其中，所述二價離子基本上增加纖維蛋白聚合的速率、纖維蛋白絲的長度和強度，并且減少支架聚合所需的時間。

5.根據權利要求1所述的組合物，其中，通過高壓滅菌、UV輻射和過濾方法的組合來使所述組合物無菌。

6.根據權利要求1所述的組合物，其中，所述c)的所述纖維蛋白單體的濃度是纖維蛋白在乙酸中的濃度，所述纖維蛋白單體的濃度在約12mg/ml和40mg/ml的范圍內。

7.根據權利要求1所述的組合物，其中，所述組合物是非炎癥性的，并且與在其上施加所述組合物的組織生物相容。

8.根據權利要求1所述的組合物，其中，止血效果是指在術中出血或創傷之后控制失血。

9.根據權利要求1所述的四種溶液的組合物，其中，在溶液a中添加凝膠增強劑，在混合4種溶液之后產生3-D聚合物，所述3-D聚合物具有由測定為高于6000dyn/cm²的流變值g'的凝膠強度定義的粘彈特性，從而使得所述組合物抵抗血液的流動，并且保留在傷口上方的合適的位置。

10.根據權利要求1所述的組合物，其中，所述a)的所述凝膠增強劑是非炎癥性的。

11.根據權利要求1所述的組合物，其中，所述c)的所述纖維蛋白單體基本上不含凝血酶和外源酶，所述凝血酶和所述外源酶在儲存期間催化所述纖維蛋白單體的過早聚合。

12.一種封閉患者身體的損傷組織的方法，所述方法利用水凝膠載體和纖維蛋白單體的組合，以用于在不施加按壓力的情況下獨立地使所述損傷組織停止失血，所述方法包括以下步驟：

a)在混合設備中混合以下組分以產生泡沫：止血組合物；

(i)第一組分(a)，在金屬離子的存在下，在pH值為約8.3的緩沖液中混合蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氫鈉和磷酸二氫鈉的水溶性泡沫誘導劑、人血清白蛋白和凝膠增強劑的硬骨魚(魚)明膠A型，所述凝膠增強劑選自由α-半乳糖苷酶降解的角叉菜膠、藻酸硫酸鹽、透明質酸鹽或透明質酸組成的組；

(ii)第二組分(b)，烯丙基蔗糖交聯的聚丙烯酸(卡波姆均聚物)，含有不少于56.0％并且不超過68.0％的羧酸；中和的0％的水分散體系的粘度在30500厘泊和39400厘泊之間；

(iii)第三組分(c)，pH3.4至pH4.0的酸性溶液中的纖維蛋白單體，所述纖維蛋白單體在pH值從酸性變化至中性(7.0-7.2)時聚合；和

(iv)第四組分(d)，HEPES緩沖液中的非鈣依賴轉谷氨酰胺酶和氯化鈣，用于穩定/交聯纖維蛋白聚合物；以及

(b)通過所述混合設備的出口將所述泡沫輸送和/或散布至體腔、器官或組織的手術部位，以使所述泡沫與所述部位接觸，使得所述泡沫的非動態、非交聯的纖維蛋白單體粘至所述部位的潤濕組織，并且在患者的血液中形成基質；并且其中，溶液a、b、c和d的混合通過中和整體混合物的pH而使得非交聯的纖維蛋白單體呈現動態，使得非交聯的纖維蛋白轉化為纖維蛋白封閉劑，從而誘導血液的凝固并切斷組織的粘合性能。