[發(fā)明專利]充氣微泡

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380067383.8
• 申請(qǐng)日: 2013-12-19
• 公開（公告）號(hào): CN105026030B
• 公開（公告）日: 2017-04-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: A·拉蘇斯;P·布塞;T·拜亭格
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 博萊科瑞士股份有限公司
• 主分類號(hào): B01J13/02
• 分類號(hào): B01J13/02;A61K49/04;A61K9/50;A61K49/22;A61K51/12
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所11038
• 代理人: 邵華一

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新的充氣微泡，其制備以及在診斷和治療方法中的用途。

背景技術(shù)

造影劑的在近幾年快速發(fā)展已經(jīng)產(chǎn)生了許多不同的組合物和制劑，它們?cè)谌梭w或動(dòng)物體的器官和組織中的造影增強(qiáng)成像中和在治療性處理中是有用的。

一類造影劑，特別是用于超聲造影成像的造影劑，包括分散在水性介質(zhì)中的納米和/或微米尺寸的氣體泡懸浮液。該氣體通常是被夾帶或包封在穩(wěn)定化薄膜層中，所述穩(wěn)定薄膜層包括，例如，乳化劑，油類，增稠劑或糖類。這些穩(wěn)定化的氣泡(分散在適宜的生理溶液中)通常涉及本領(lǐng)域中的各種術(shù)語，典型地取決于用于其制備的穩(wěn)定化材料；這些術(shù)語包括，例如，“微球”，“微泡”，“微膠囊”或“微球”，在此全部被稱為“充氣微泡”(或“微泡”)。

特別令人感興趣的是充氣微泡的水懸浮液，其中氣體的氣泡通過非常薄的包絡(luò)(膜)而被限定于氣/液界面，該包絡(luò)(膜)涉及配置在氣液界面上穩(wěn)定化兩親性材料(通常為磷脂)。這些懸浮液通過粉末狀的兩親性材料接觸空氣或其它氣體而有利的制備，例如冷凍干燥制備的脂質(zhì)體或冷凍干燥或噴霧干燥的脂質(zhì)溶液，然后接觸含水的載體，同時(shí)攪拌以產(chǎn)生可以隨后給藥的充氣微泡的懸浮液，優(yōu)選在其制備后不久給藥。充氣微泡的水性懸浮液及其制備的實(shí)施例已經(jīng)被公開，例如，US?5,271,928，US?5,445,813，US?5,413,774，US?5,556,610，US?5,597,549，US?5,827,504，WO97/29783和WO2004/069284，其通過參考而全文引入到本文中。穩(wěn)定化層可以包含，除了上述所提及的磷脂類，還有其它的兩親性材料，如脂肪酸。例如，(由Bracco?Suisse?S.A.制造的商業(yè)化的超聲造影劑)包括作為成膜穩(wěn)定層的磷脂和脂肪酸的混合物。

最近，已經(jīng)注意到所謂的“分子成像”，其中，適于靶點(diǎn)的特定成分被用在進(jìn)行器官或組織選擇性造影增強(qiáng)成像的造影劑的制劑中。此外，造影劑制劑的治療性應(yīng)用，任選與分子成像相聯(lián)合，也已經(jīng)被描述。

充氣微泡的制劑可以被適當(dāng)?shù)匦揎?，或用于提高診斷效果(例如，通過分子成像)和/或用于治療目的，例如藥物遞送和/或超聲介導(dǎo)的溶栓治療。例如，微泡可以與治療劑和/或與特定的成分相關(guān)聯(lián)(例如通過包含在它們邊界外膜之中)，其能夠連接患者身體內(nèi)確定的目標(biāo)(稱為“靶向配體”)。靶向配體的實(shí)例包括，例如，能夠與在致病過程中由器官或組織表達(dá)的特異性受體結(jié)合的肽類，蛋白質(zhì)，抗體，適體或碳水化合物，所述致病過程例如，血管生成，炎癥或血栓形成。

本申請(qǐng)人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，有可能通過在制劑的穩(wěn)定層中包括飽和和不飽和脂肪酸的混合物，提高基于磷脂的充氣微泡的某些特性。特別的是，已經(jīng)觀察到所述飽和/不飽和脂肪酸混合物的存在出人意料地增加了充氣微泡的穩(wěn)定性，相對(duì)于在形成穩(wěn)定層的制劑中僅分別含有一種飽和或不飽和脂肪酸的相應(yīng)微泡。

發(fā)明簡述

因此，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在生理上可接受液體載體中的充氣微泡的懸浮液，所述具有穩(wěn)定化外膜的微泡含有磷脂、飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸，其中飽和和不飽和脂肪酸的摩爾比是從2.5∶1至1∶8。

優(yōu)選飽和和不飽和脂肪酸的摩爾比是從1.5∶1至1∶7.5，更優(yōu)選從1∶1至1∶6，甚至更優(yōu)選從1∶1.5至1∶4，特別優(yōu)選的是從1∶2至1∶3的摩爾比。

根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，磷脂與飽和/不飽和脂肪酸混合物的摩爾比是從3∶7至4∶1，優(yōu)選從2∶3至7∶3，和甚至更優(yōu)選從2.5∶3至3∶2。

在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在生物相容性氣體存在下，包括上述量的磷脂和脂肪酸的制劑(優(yōu)選以凍干形式)與生理上可接受的液體載體混合而獲得所述懸浮液。

本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種密封小瓶，其含有藥物制劑和生物相容性氣體，所述制劑包含如上述定義的磷脂、飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸。該制劑任選地還包含藥學(xué)上可接受的添加劑和/或賦形劑。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述制劑是在冷凍干燥(凍干)形式。

發(fā)明詳述

本發(fā)明的制劑包含飽和和不飽和脂肪酸的混合物以及磷脂，其可以用于制造用于診斷成像和/或作為治療劑的充氣微泡。

本發(fā)明的制劑是特別有益于形成一個(gè)層，該層使在液體懸浮液中的氣體的氣泡穩(wěn)定(穩(wěn)定層)。該制劑可以包括額外的兩親性材料，以及通常是冷凍干燥(凍干)制劑的形式，優(yōu)選包含凍干添加劑。本發(fā)明的充氣微泡可以通過在生理上可接受的氣體存在下，混合所述制劑與生理上可接受的液體載體而制備。