[發(fā)明專利]替拉瑞韋的新形式

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380066493.2
• 申請日: 2013-12-20
• 公開（公告）號: CN104870439A
• 公開（公告）日: 2015-08-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: M·斯特菲諾維克;C·蘭格斯;U·格里塞爾
• 申請（專利權(quán)）人: 桑多斯股份公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;C07K5/087;A61P31/12;A61K31/40
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 張建;黃革生

本發(fā)明涉及替拉瑞韋的無定形形式、其通過替拉瑞韋新晶型C(也稱作″晶型C″或″形式C″)的制備方法和包含所述無定形形式和形式C的替拉瑞韋組合物。本發(fā)明還涉及所述無定形替拉瑞韋、替拉瑞韋組合物和替拉瑞韋的形式C在制備藥物例如抗丙型肝炎藥物中的用途。本發(fā)明還涉及用于治療患有例如丙型肝炎病毒的患者的包含藥學有效量的所述新形式的藥物組合物和劑型。

背景現(xiàn)有技術(shù)

替拉瑞韋，CAS號402957-28-2，PubChem號(CID)3010818，IUPAC名(1S，3aR，6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-環(huán)己基-2-(吡嗪-2-羰基氨基)乙酰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰基]-N-[(3S)-1-(環(huán)丙基氨基)-1，2-二氧代己-3-基]-3，3a，4，5，6，6a-六氫-1H-環(huán)戊烷[c]吡咯-1-甲酰胺(也稱作VX-950)，其為式1的異構(gòu)體(為游離堿形式)

并且是可以用作抗病毒藥的蛋白酶抑制劑。作為實例，替拉瑞韋抑制丙型肝炎病毒NS3-4A絲氨酸蛋白酶。可以通過HPLC(高效液相色譜法)或NMR(核磁共振波譜法)測定涉及式1的任意表異構(gòu)體雜質(zhì)。

替拉瑞韋作為形式A購自不同供應(yīng)商。此外，可利用用于合成替拉瑞韋或一些鹽的不同方法。例如，WO2007/022459?A2和Turner等人(Chemical?Communications?2010，46(42)，7918)公開了用于制備替拉瑞韋的方法。還可以如WO2009/032198A1中引述的參考文獻中所述制備替拉瑞韋。

Kwong等人(2011)描述了替拉瑞韋的晶型A。然而，該晶型存在在水中約0.0045mg/mL的水溶性差的問題。

WO2009/032198A1、WO2007098270A2和WO2008/106151A2描述了替拉瑞韋的共晶(co-crystal)和例如2，5-二羥基苯甲酸的共晶形成劑及其從例如乙腈和二氯甲烷混合物的制備方法。所述共晶應(yīng)具有改進的溶出度和較高的水溶性。然而，存在與共晶形成劑相關(guān)的安全性問題。

US2012/0083441A1公開了通過噴霧干燥制備替拉瑞韋和聚合物例如HPMC(羥丙基甲基纖維素)或HPMCAS(醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素)聚合物和表面活性劑的固體分散體。商業(yè)化規(guī)模的噴霧干燥是高成本投資，且尤其是在使用上述專利申請中公開的溶劑或溶劑混合物時。

″PriorArtDatabase″(ip.com)包含隱名的出版物(IPCOM000213558D)，其標題為″無定形(1S，3aR，6aS)-N-(1(S)-(2-(環(huán)丙基氨基)草酰基)丁基)-2-(N-(吡嗪-2基羰基)-L-環(huán)己基甘氨酰基-3-甲基-L纈氨酰基)全氫化環(huán)戊烷[c]吡咯-1-甲酰胺″。其公開了通過將替拉瑞韋溶于二氯甲烷且然后蒸發(fā)至干得到的替拉瑞韋的無定形形式。在該對比文件中的PXRD圖案顯示根據(jù)無定形物質(zhì)的2個或3個極寬的峰，然而，在我們看來，這種物質(zhì)的溶劑含量不可接受地高。

鑒于上述缺陷，所以需要制備替拉瑞韋的無定形形式，其適合于制備劑型，而避免與已知無定形形式存在的問題和與替拉瑞韋的晶型A相關(guān)的溶解性問題。

發(fā)明概述

本發(fā)明特別地涉及純凈的滿足溶劑含量ICH指導原則的無定形替拉瑞韋、其制備方法及其在制備成品劑型中的用途。

在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及替拉瑞韋的新形式，即晶型C。

在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及純凈的滿足用于來自替拉瑞韋的新形式C的溶劑含量的ICH指導原則的無定形替拉瑞韋。

在另一個方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的純凈無定形形式在制備包含替拉瑞韋的藥物中的用途。

更具體地，本發(fā)明涉及用于制備式1的替拉瑞韋的無定形形式的方法，

包含下列步驟：

(i)提供替拉瑞韋的晶型C，其通過當使用Cu-Kα放射時，所述的替拉瑞韋的晶型C通過在6.6±0.2度2θ、7.0±0.2度2θ、8.0±0.2度2θ、8.9±0.2度2θ、9.4±0.2度2θ、17.6±0.2度2θ的2-θ角處具有峰的X-射線粉末衍射圖進行表征；和

(ii)將替拉瑞韋的所述晶型C轉(zhuǎn)化成替拉瑞韋的所述無定形形式。

本發(fā)明還涉及通過本發(fā)明方法可得到或得到的替拉瑞韋的無定形形式。

本發(fā)明還涉及式1的替拉瑞韋的無定形形式，

其由如下成分組成