[發明專利]替拉瑞韋的新形式

無效

• 申請號: 201380066493.2
• 申請日: 2013-12-20
• 公開（公告）號: CN104870439A
• 公開（公告）日: 2015-08-26
• 發明（設計）人: M·斯特菲諾維克;C·蘭格斯;U·格里塞爾
• 申請（專利權）人: 桑多斯股份公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;C07K5/087;A61P31/12;A61K31/40
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 張建;黃革生

1.用于制備式1的替拉瑞韋的無定形形式的方法，

包含下列步驟：

(i)提供替拉瑞韋的晶型C，其通過當使用Cu-Kα放射時，所述的替拉瑞韋的晶型C在6.6±0.2度2θ、7.0±0.2度2θ、8.0±0.2度2θ、8.9±0.2度2θ、9.4±0.2度2θ、17.6±0.2度2θ的2-θ角處具有峰的X-射線粉末衍射圖進行表征；和

(ii)將替拉瑞韋的所述晶型C轉化成替拉瑞韋的所述無定形形式。

2.權利要求1的方法，其中步驟(ii)中將替拉瑞韋的所述晶型C轉化成替拉瑞韋的所述無定形形式并不通過溶解或熔化替拉瑞韋的所述晶型C來進行，優選通過在0℃-50℃、優選20℃-50℃的溫度下研磨來進行，從而得到期望百分比的無定形形式。

3.通過權利要求1或2的方法可得到或得到的替拉瑞韋的無定形形式，其中將替拉瑞韋的所述晶型C轉化成替拉瑞韋的所述無定形形式并不通過溶解/添加溶劑或熔化替拉瑞韋的所述晶型C來進行。

4.式1的替拉瑞韋的無定形形式，

由如下成分組成：

(i)具有經排除溶劑計算的至少95HPLC面積-％的純度的式1的化合物；和

(ii)溶劑；

其中：(I)二氯甲烷作為溶劑存在于所述無定形形式中，其量為1ppm至600ppm；(II)水作為溶劑存在，其量為0.01wt.-％至10wt.-％；和(III)非二氯甲烷和水的溶劑的存在總量為0ppm至5000ppm。

5.權利要求4的替拉瑞韋的無定形形式，其(a)與ICH殘留溶劑指導原則一致；和/或(b)其中水的存在量為0.5wt.-％至4.2wt.-％，且非水的溶劑的存在量如權利要求4中所定義。

6.權利要求3-5任一項的替拉瑞韋的無定形形式，當暴露于70％(+/-5％)相對濕度、在50℃(+/-2℃)時可穩定2周，使得它不會轉化成晶型。

7.替拉瑞韋組合物，包含：

(A)無定形替拉瑞韋，優選權利要求3-6任一項的無定形替拉瑞韋；和

(B)如權利要求1或8中所定義的替拉瑞韋的晶型C；

其中所述替拉瑞韋組合物由如下成分組成：

(i)式1的化合物

其具有經排除溶劑計算的至少95HPLC面積-％的純度；和

(ii)溶劑；

其中：(I)二氯甲烷作為溶劑存在于所述替拉瑞韋組合物中，其量為1ppm至600ppm；(II)水作為溶劑存在，其量為0.01wt.-％至10wt.-％；和(III)非二氯甲烷和水的溶劑的存在總量為0ppm至5000ppm，優選水的存在量為0.5wt.-％至4.2wt.-％，且非水的溶劑以上述舉出的量存在。

8.式1的替拉瑞韋的晶型C，

其適合于作為用于制備替拉瑞韋的無定形形式的中間體，

其通過當使用Cu-Kα放射時，所述的替拉瑞韋的晶型C在6.6±0.2度2θ、7.0±0.2度2θ、8.0±0.2度2θ、8.9±0.2度2θ、9.4±0.2度2θ、17.6±0.2度2θ的2-θ角處具有峰的X-射線粉末衍射圖進行表征。

9.用于制備根據權利要求8的替拉瑞韋的晶型C的方法，包含下列步驟：

(i)提供替拉瑞韋的所述晶型C的晶種；

(ii)通過在減壓和在-78℃至低于5℃的溫度范圍從替拉瑞韋在二氯甲烷中的溶液中蒸發溶劑提供高度濃縮的殘余物，直到形成半固體團塊為止，其中所述二氯甲烷包含水，其量高至用水飽和二氯甲烷；

(iii)將步驟(i)的所述晶種加入到步驟(ii)的所述高度濃縮的殘余物中，以形成混合物；和

(iv)從步驟(iii)的所述混合物中蒸發溶劑，以便得到替拉瑞韋的所述晶型C。

10.權利要求9的方法。其中基于半固體殘余物中包含的替拉瑞韋的重量，步驟(iii)中的晶種的加入量為1至5wt.-％。

11.替拉瑞韋的晶型C，通過使用如權利要求9或10中所定義的方法可得到或得到。