[發(fā)明專利]X-射線造影劑的純化

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380066485.8
• 申請日: 2013-11-19
• 公開（公告）號: CN104854080B
• 公開（公告）日: 2018-07-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: J.塞爾文卡;M.薩寧;A.奧爾松;C.格羅加德
• 申請（專利權(quán)）人: 通用電氣醫(yī)療集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號: C07C231/24
• 分類號: C07C231/24;C07C237/46;A61K49/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 初明明;林森

本發(fā)明涉及純化碘化X?射線造影劑的方法，具體地講，涉及純化粗二聚造影劑，例如碘克沙醇和碘弗米醇。更具體地講，本發(fā)明涉及用膜技術(shù)去除單體雜質(zhì)來純化此類X?射線造影劑。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及純化碘化X-射線造影劑的方法，具體地講，涉及純化粗制的二聚造影劑，例如碘克沙醇(Iodixanol)和碘弗米醇(Ioforminol)。

發(fā)明背景

包含有通過連接基連接的兩個三碘化苯基的作為活性藥物成分的化合物的X-射線造影劑通常被稱為二聚造影劑或二聚物。這些年間，已提出多種碘化二聚物。目前，具有碘化非離子二聚物作為活性藥物成分的一種造影介質(zhì)在市場上有售，即包含化合物(造影劑)碘克沙醇的產(chǎn)品Visipaque?。

在申請人的WO2009/008734中公開一種新的二聚造影劑，名為碘弗米醇。其性質(zhì)更詳細(xì)地描述于出版物Chai等, “Predicting cardiotoxicity propensity of the noveliodinated contrast medium GE-145: ventricular fibrillation during leftcoronary arteriography in pigs”(新碘化造影介質(zhì)GE-145的預(yù)測心臟毒性傾向：在豬的左冠狀動脈造影術(shù)期間心室顫動), Acta Radiol, 2010, 和Wistrand, L.G.等”GE-145,a new low-osmolar dimeric radiographic contrast medium”(GE-145，一種新的低摩爾滲透二聚射線照相造影介質(zhì)), Acta Radiol, 2010。在本文中，碘弗米醇(GE-145)被稱為化合物1，并且具有以下結(jié)構(gòu)：

化合物1：

5,5'-(2-羥基丙烷-1,3-二基)雙(甲酰基氮烷二基)雙(N¹,N³-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘間苯二甲酰胺)。

制備非離子X-射線造影介質(zhì)包括制備化學(xué)藥物，活性藥物成分(API)，即造影劑，隨后配制成藥品，在本文中稱為X-射線組合物或造影介質(zhì)。

申請人的WO2006/016815提供制備碘克沙醇的可能合成路線總覽。如方案I中所示，這種碘克沙醇可從或通過市售可得的5-氨基-N,N'-雙-(2,3-二羥基-丙基)-2,4,6-三碘-間苯二甲酰胺(化合物B)制備。然后，使這種化合物的游離氨基酰化，以提供乙酰基，取代基中的羥基也可通過酰化來保護(hù)。在最后步驟，使最后中間體5-乙酰氨基-N,N′-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-間苯二甲酰胺(也稱為“化合物A”)與雙烷基化劑(例如，環(huán)氧氯丙烷)反應(yīng)，以得到二聚造影劑碘克沙醇。申請人的WO2009/008734也類似提供制備造影劑碘弗米醇的合成路線。該劑也可從5-氨基-N,N'-雙-(2,3-二羥基-丙基)-2,4,6-三碘-間苯二甲酰胺(化合物B)合成。然后，使這種間苯二甲酰胺化合物的游離氨基酰化，以提供甲酰基，取代基中的羥基也可通過酰化來保護(hù)。例如，通過水解去除保護(hù)基，以得到N¹,N³-雙(2,3-二羥基丙基)-5-甲酰基氨基-2,4,6-三碘間苯二甲酰胺，它與雙烷基化劑(例如，環(huán)氧氯丙烷)反應(yīng)，以得到二聚造影劑碘弗米醇。

在上述制備二聚造影劑的合成步驟完成后，包含造影劑的粗產(chǎn)物需要純化，以提供可接受的藥品純度。對于市售藥品，重要的是初始制備有效而且經(jīng)濟(jì)，并提供滿足管理規(guī)范的藥物，例如美國藥典要求的那些規(guī)范。另外，二級制備的成本取決于造影劑初級制備的成本，這直接關(guān)系到初級制備中的合成和純化過程的效率。因此，關(guān)鍵是使造影劑初級制備中的各過程優(yōu)化。對于兩種化合物，碘弗米醇和碘克沙醇，最佳確定的合成路線包括在合成的最后步驟從單體分子轉(zhuǎn)到二聚分子，并且已確定，粗產(chǎn)物中的主要雜質(zhì)是單體化合物和鹽。特別是對于碘弗米醇，來自合成的粗碘弗米醇產(chǎn)物包含需要去除的約2-10%單體雜質(zhì)。