[發明專利]硫雌酚用于治療癌癥

在審

• 申請號: 201380065596.7
• 申請日: 2013-10-14
• 公開（公告）號: CN105142622A
• 公開（公告）日: 2015-12-09
• 發明（設計）人: J·J·普拉特尤維;M·德布里;E·克魯姆佩爾
• 申請（專利權）人: 變色蜥制藥公司
• 主分類號: A61K31/10
• 分類號: A61K31/10;A61P35/00;A61K9/20;A61K9/48;A61K9/00
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 嚴政;李婉婉

技術領域

本發明涉及硫雌酚(Sulfestrol)(己烯雌酚硫酸酯(diethylstilbestrolsulfate))在痊愈性治療或姑息性治療(curativeorpalliativetreatment)哺乳動物癌癥中的應用，例如，用于治療乳腺癌或前列腺癌中的應用。

本發明還提供口服劑量單位，以及含有硫雌酚的無菌靜脈注射液。

背景技術

在西方世界，癌癥依然是位居死亡的主要原因。這適用于男性和女性。由于持續進行的對新的藥物和治療方法的研究，多年來，患有不同類型癌癥的人群的預期壽命已經得到了穩步提高。盡管如此，仍需要更好的藥物和增強的治療方法。

在藥物中，已經用于治療癌癥的藥物是己烯雌酚(DES)。DES是一種人工合成的非甾體雌激素，它首次合成于1938年。它被設計用來實現睪酮的去勢水平(castratelevels)。睪酮推動前列腺癌的生長，通過外科去勢術取消睪酮是用于前列腺癌治療的首次激素消融法。DES通過抑制睪丸產生睪酮以實現化學去勢(chemicalcastration)。

然而，在前列腺癌的治療中，DES的口服給藥由于與血栓栓塞毒性的關聯而受到限制。當進行例如DES的雌激素的口服給藥時，它們由于受到腸和肝臟的首過效應，而導致在肝臟中的高激素濃度，從而促進凝血蛋白質如纖維蛋白原的合成。

在每天通過口服(p.o)接受5mg的DES的前列腺癌患者中，主要發源于心血管的非癌癥相關的死亡增加了36％(ByarDP:Proceedings:TheVeteransAdministrationCooperativeUrologicalResearchGroup'sstudiesofcanceroftheprostate.Cancer(1973)32:1126-30)。其他評估低劑量DES的研究，報道了與用5mg的劑量和可接受的血栓栓塞毒性所獲得的睪酮抑制效果類似的功效。這導致通過每天接受3mg口服劑量的DES用于治療前列腺癌最常用。然而，副作用仍然值得關注，當研究公開表明亮丙瑞林(Leuprolide)和他莫昔芬(tamoxifen)的治療具有與DES相似的效果但副作用少時，在一線療法中，用亮丙瑞林替換了DES治療前列腺癌，以及用他莫昔芬替換了DES治療乳腺癌。

對于心血管副作用的關切已經導致不易于腸和肝臟首過效應的基于DES的制劑的開發。

GB732286描述了DES二磷酸酯(diphosphate)(磷雌酚(fosfestrol))的合成。磷雌酚被開發為DES的前藥來實現安全抑制睪酮的生成而不引起由游離DES引起的血栓栓塞副作用。將磷酸基團加入到不具有活性的DES中，從而規避腸和肝臟的首過效應，并降低游離DES的循環水平。磷雌酚本身被認為是不具有活性的，并且已知前列腺癌細胞有升高水平的前列腺酸性磷酸酶(PAP)的表達。據認為，PAP將除去磷酸基團，并在接近DES的發揮作用側釋放DES。

在1950年代，磷雌酚被引入并以的名字銷售，并在前列腺癌的治療中得到成功應用多年。然而，磷雌酚與DES密切相關，并且當DES被替換為一線治療時，磷雌酚還是被劃上邊界的(side-lined)。

即使在低劑量時對于DES的心血管副作用的關切，也會導致制劑和繞過腸和肝臟首過效應的DES的遞送路徑的開發。

WO2008/045461A2描述了一種用于治療前列腺癌的方法，其包括經皮給藥治療有效量的DES或其藥學上可接受的鹽或復合物到患有前列腺癌的患者。經皮DES可以用作用于治療前列腺癌的一線激素療法或二線激素療法。經皮給藥可以通過經皮貼劑(patches)、洗劑、霜劑、凝膠劑、糊劑、噴霧劑、軟膏劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、栓劑和/或類似的經皮給藥技術來完成。DES可以以至少約0.1mg/天的劑量，以及更具體地約5.0mg/天的劑量給藥。最大劑量約為25mg/天。所述劑量可以是每天的單劑量，它可以被分成至少兩個單位劑量用于在24小時內給藥，或者它可以是較長時間周期的連續劑量，例如3天至10周或1-10周。

US2011/0189288A1描述了一種通過使用含有水溶性基質的口腔藥物組合物(buccalpharmaceuticalcomposition)以繞開首過效應的方式，所述水溶性基質含有有效量的DES和具有8-16的HLB的吸收增強劑。該美國專利申請還描述了用于治療患者前列腺癌或乳腺癌的方法，該方法包括將該藥物組合物作為水溶性基質給藥至患者的口腔的口腔粘膜。在治療前列腺癌和乳腺癌中，每天一至三次以0.1mg至15mg的DES單位劑量給藥。