[發明專利]使用miRNA的癌癥療法

有效

• 申請號: 201380065503.0
• 申請日: 2013-10-18
• 公開（公告）號: CN104994861B
• 公開（公告）日: 2019-10-11
• 發明（設計）人: P·J·雷德曼;K·M·吉雷斯;R·A·M·布朗
• 申請（專利權）人: 西澳大學
• 主分類號: A61K31/7105
• 分類號: A61K31/7105;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 顧晉偉

本發明總體上涉及使用微小RNA miR?7?5p治療表達1型胰島素樣生長因子受體(IGF1R)或IGF1R信號傳導通路的成分的癌癥，特別是黑色素瘤的方法和組合物。還提供用于增加這類癌癥對治療劑的敏感性的方法。

技術領域

本發明總體上涉及使用微小RNA miR-7-5p治療表達1型胰島素樣生長因子受體(IGF1R)或IGF1R信號傳導通路的成分的癌癥，特別是黑色素瘤的方法和組合物。還提供用于增加這類癌癥對治療劑的敏感性的方法。

相關申請

本申請要求2012年10月18日提交的題為“Cancer Therapy Using miRNAs”的澳大利亞臨時申請號2012904570的優先權。澳大利亞臨時申請號2012904570的主題以引用的方式整體并入本文。

背景技術

黑色素瘤是最具侵襲性形式的皮膚癌并且是全世界日益增加的健康問題，發病率呈逐年上升趨勢。一旦黑色素瘤已經轉移，幾乎不存在有效治療，并且死亡率較高。黑色素瘤能夠快速轉移并且經常是常規化學療法和放射療法難治的。這種抗性是改善患者存活的主要障礙，并且隨著有效治療劑的缺乏，需要開發新穎的、治療有效的治療方法來治療黑色素瘤。

對黑色素瘤的分子生物學，包括作為潛在藥物靶標的基因突變和在黑色素瘤中活化的特定信號傳導通路(如胰島素樣生長因子1受體(IGF1R)通路)的鑒定的理解增加為開發改善的療法提供希望。IGF1R與良性痣相比在惡性黑色素瘤中過度表達并且介導過程如存活、增殖和運動。IGF1R刺激導致兩個主要下游信號傳導通路的活化：PI3K-Akt_TOR通路和Ras-Raf-MEK-ERK通路，所述兩種通路對于黑色素瘤發病機制是重要的。突變發生在這些通路的關鍵分子中，包括NRAS(9％-15％的黑色素瘤)、BRAF(66％的黑色素瘤)和PTEN(30％-60％的黑色素瘤)，從而導致所述通路的組成型活化，促進細胞增殖、存活、遷移和侵襲。雖然使用突變體BRAF抑制劑PLX4032(RG7204/威羅菲尼(vemurafenib)/)的最近臨床試驗已經產生了轉移性黑色素瘤腫瘤的急劇收縮，但是幾乎所有患者發展抗性。重要的是，IGF1R信號傳導的上調是對BRAF抑制的ERK獨立的抗性。因此，IGF1R及其下游信號傳導通路是癌癥治療的潛在靶標。

微小RNA(miRNA)是至少部分地通過其經由miRNA的“種子區”結合靶基因的3′-UTR的能力調控mRNA降解和翻譯兩者的一類高度保守的小型(通常21-25個核苷酸)非編碼RNA。miRNA是從通常包含從非編碼DNA的區域轉錄的幾百個核苷酸的RNA前體(初始-miRNA)產生。初始-miRNA在細胞核中通過RNA酶III核酸內切酶加工以形成大約70個核苷酸的莖-環前體(前體-miRNA)。前體-miRNA被主動地轉運至細胞質中，在細胞質中它們被進一步加工成通常21-23個核苷酸的短RNA雙鏈體。功能性miRNA鏈從其互補非功能性鏈解離并且位于RNA-誘導的沉默復合物(RISC)內。(或者，RISC可直接負載前體-miRNA發夾結構。)miRNA結合靶mRNA的3′UTR并且在所述結合中重要的是在miRNA的5′末端附近的大約6-7個核苷酸的“種子區”(通常核苷酸位置2至8)。miRNA-誘導的基因表達調控通常通過翻譯阻抑實現，從而在蛋白質從核糖體或“凍結”核糖體出現時降解蛋白質、和/或促進靶mRNA移動到RNA破壞的位點。

miRNA對于許多正常細胞功能來說是重要的，并且參與過程如干細胞分裂、胚胎發育、細胞分化、炎癥和免疫。越來越多地，特定miRNA和個體miRNA的表達模式和改變的表達調控也被牽涉在多種疾病病狀(包括癌癥)中。miR-7-5p被表征為幾種癌癥類型中的腫瘤抑制miRNA，其中其靶向且阻抑分子如IGF1R(胰島素樣生長因子1受體)、PAK1(p21-活化激酶1)、IRS-1/2(胰島素受體底物1和2)、EGFR(表皮生長因子受體)、FAK(粘著斑激酶)和RAF1(v-raf-1鼠白血病病毒致癌基因同源物1)。

發明內容