[發(fā)明專(zhuān)利]高含量布洛芬鈉顆粒、其制備及其在制備非泡騰固體劑型中的用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380065427.3
• 申請(qǐng)日: 2013-12-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104884048B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: L·N·布頓;G·H·蘭貝思;E·W·利馬塔;帕特里克·C·胡
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: SI集團(tuán)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/16
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/16;A61K9/20
• 代理公司: 北京康思博達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11426
• 代理人: 劉冬梅

公開(kāi)一種制備易于吞咽、可靠服用、美學(xué)上改善的布洛芬鈉二水合物片的方法，該方法包括用含有鉻或鍍鉻接觸表面的沖頭或壓片機(jī)形成片劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及由布洛芬鈉鹽二水合物制得的高含量布洛芬藥劑顆粒，涉及制備這種顆粒的方法技術(shù)，以及涉及這種顆粒在制備口服用非泡騰固體劑型中的用途。

技術(shù)背景

布洛芬鈉是一種有效的止痛藥，與其相關(guān)的優(yōu)勢(shì)之一在于，它易于通過(guò)胃的內(nèi)膜被吸收，因此可以容易地以口服劑型攝入。根據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)，由布洛芬鈉制得的固體劑型在藥物動(dòng)力學(xué)方面占有優(yōu)勢(shì)(即，它們比布洛芬的其它固體劑型能更迅速地進(jìn)入血流并達(dá)到峰值)。實(shí)際認(rèn)為，布洛芬鈉由于易于吸收，因此即使較少量也比其氫取代的類(lèi)似物，布洛芬，會(huì)更有效。

布洛芬鈉易于被制成粉末。然而，盡管在該領(lǐng)域有深入的研究，但是使用常規(guī)方法由布洛芬鈉形成固體劑型仍有困難。困難之一是布洛芬鈉二水合物的流動(dòng)特性差，因此甚至當(dāng)與諸如硅膠或滑石之類(lèi)的常規(guī)抗結(jié)塊劑共混時(shí)也往往容易結(jié)塊。即使用流動(dòng)改進(jìn)劑進(jìn)行配制，布洛芬鈉二水合物較差的流動(dòng)特性也可能導(dǎo)致在所制的諸如片劑和囊片劑之類(lèi)的固體劑型中產(chǎn)生不穩(wěn)定的重量變化。

另外，布洛芬鈉并不適口，具有難以掩蓋的味道；當(dāng)將其壓制成片劑時(shí)，這種片劑一旦吞咽，直至到達(dá)胃之前仍抗拒分解成組分粉末。因此，這種片劑必須足夠小，使得其整體上可容易地順著食道輸送。

配制易于服用的布洛芬鈉的主要挑戰(zhàn)是其強(qiáng)烈傾向于粘結(jié)到用于將其壓制成片劑的沖頭上，從而在沖頭表面上形成薄膜。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，盡管使用潤(rùn)滑劑，高布洛芬鈉的制劑，包括本發(fā)明的那些制劑，很容易粘結(jié)到?jīng)_頭表面上。在沖頭表面上形成的這種薄膜敷層從幾個(gè)觀點(diǎn)來(lái)看都是不可取的。從美學(xué)觀點(diǎn)來(lái)看，沖頭上的敷層降低了在沖頭上形成的片劑的“光澤”。從實(shí)際角度來(lái)看，沖頭表面上的敷層導(dǎo)致被稱(chēng)為粘結(jié)、黏連(picking)和封蓋的情況。另一缺點(diǎn)在于必須從沖頭上清理掉累積的布洛芬鈉制劑或者美感和劑量偏差會(huì)隨著時(shí)間而增加。不過(guò)，清理沖頭通常需要暫時(shí)關(guān)停制片操作，導(dǎo)致設(shè)備停機(jī)，這不可避免地增加了單位成本。

減少這種粘結(jié)的一種技術(shù)是降低片劑中布洛芬鈉的比例，同時(shí)保持劑量在相同水平。不過(guò)，這樣做會(huì)導(dǎo)致片劑大到不可接受，因?yàn)闉榱耸箚纹羞_(dá)到相同的布洛芬量，就必須增加片劑尺寸，以適應(yīng)增加的惰性輔料量。

雖然可以用多種多樣的沖頭表面將布洛芬以非常不同的片劑濃度和劑量制成片劑而不粘結(jié)，但已觀察到布洛芬鈉制劑粘結(jié)到大多數(shù)沖頭表面上。特別是，就活性物足夠多以使片劑達(dá)到有效劑量并且尺寸易于吞咽的制劑而言，已觀察到這些制劑一定程度上粘結(jié)幾乎所有類(lèi)型的沖頭表面。

本領(lǐng)域技術(shù)人員通常提起布洛芬及其鈉鹽類(lèi)似物之間的化學(xué)差異以解釋粘結(jié)性能方面的差異。布洛芬是外消旋化合物，制備方法通常得到兩種對(duì)映體，晶體布洛芬的單晶胞晶體會(huì)包含一個(gè)分子的各個(gè)對(duì)映體。不過(guò)，布洛芬鈉是外消旋的聚集體，即，其通常表現(xiàn)出的特征為各自對(duì)映體晶體的等摩爾物體混合物，使得只有一種對(duì)映體存在于每種晶體以及晶格的每個(gè)晶胞中。

在水和一些普通輔料存在下，濕粒化過(guò)程中外消旋的聚集體結(jié)構(gòu)排列發(fā)生變形。結(jié)構(gòu)變形的結(jié)果是，通常在約100℃的相變熱大大降低，導(dǎo)致形成易碎的晶體和結(jié)構(gòu)脆弱的顆粒。不希望受理論的束縛，認(rèn)為在成片過(guò)程中，由于晶體改變引起的上述晶體結(jié)構(gòu)變形導(dǎo)致了弱的晶體結(jié)構(gòu)，從而布洛芬鈉會(huì)涂敷在沖頭表面上。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為布洛芬鈉傾向粘結(jié)到布洛芬并不粘結(jié)的表面上是兩種化合物之間化學(xué)差異的結(jié)果。

以上描述的粘結(jié)傾向性，以及布洛芬鈉二水合物(264g/mol)比布洛芬更高的分子量(這意味著口服片劑必須含有比布洛芬(206g/mol)的片劑所需的更大的重量％活性物)，是布洛芬鈉應(yīng)用不足的原因，盡管其存在治療優(yōu)勢(shì)。