[發(fā)明專(zhuān)利]用于藥物遞送的組合物和方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380065295.4
• 申請(qǐng)日: 2013-10-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105050612A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-11-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: G.雅克夸特;P.勒科切;JD.馬爾科;N.佩羅特;M.戴維;Y.莫利諾;M.克雷斯特查蒂斯基
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 維克特-霍魯斯公司;國(guó)家科學(xué)研究中心;艾克斯-馬賽大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K38/00
• 分類(lèi)號(hào): A61K38/00;C07K7/00;C07K14/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 曹立莉

本發(fā)明涉及適用于遞送分子至哺乳動(dòng)物的組合物和方法。本發(fā)明具體地涉及肽衍生物(肽和偽肽)、其二聚體或多聚體以及它們作為感興趣分子的載體的用途。本發(fā)明還涉及綴合物，其含有連接至感興趣分子的本發(fā)明的肽衍生物或其二聚體或多聚體。本發(fā)明的肽具體地可通常以前藥綴合物的形式用于經(jīng)特異性受體(受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)，RMT)將感興趣的藥物或診斷分子例如治療分子、成像或診斷劑或分子探針負(fù)載穿過(guò)健康或病理(癌細(xì)胞)的不同組織或器官(例如肝、腎上腺和腸)的細(xì)胞膜，且具體地使其穿過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)的生理屏障例如血腦屏障(BBB)、血-脊髓屏障(BSCB)或血-視網(wǎng)膜屏障(BRB)。

發(fā)明背景

根據(jù)IMSHealth，在2007年，治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS，腦和脊髓)病癥的藥物的全球市場(chǎng)大約700億美元，該總額中有近90億美元代表的是由藥物遞送技術(shù)研發(fā)的產(chǎn)品(Jain，2008，JainPharmaBiotechReport，DrugDeliveryinCNSdisorders)。因此，神經(jīng)病學(xué)連同心血管醫(yī)學(xué)和腫瘤學(xué)是當(dāng)下三大治療領(lǐng)域。盡管全世界患CNS障礙和病癥的人數(shù)高于患心血管疾病或癌癥的人數(shù)，神經(jīng)病學(xué)仍然是有待開(kāi)發(fā)的市場(chǎng)。其由以下事實(shí)進(jìn)行部分解釋?zhuān)?8％的治療CNS病癥的潛在藥物并未穿過(guò)血腦屏障或BBB(Pardridge，2003，Mol.Interv.,3,90-105)。目前市場(chǎng)上僅有5％的藥物針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)。

事實(shí)上，CNS是由于兩個(gè)主要的生理屏障系統(tǒng)(BBB/BSCB和血-腦脊液屏障(BCSFB))的存在而免受潛在的有毒物質(zhì)的侵害。所述BBB被認(rèn)為是在腦水平攝取等離子體配體的主要途徑。其表面積約是BCSFB表面積的5000倍。BBB的結(jié)構(gòu)性血管(constitutivebloodvessel)的總長(zhǎng)大約600km。大腦皮層每立方厘米所含的相當(dāng)于1km血管所含。BBB的總表面積估計(jì)有20m²(DeBoer等人，2007，Clin.Pharmacokinet.，46(7)，553-576)。BBB和BSCB被視為在研發(fā)治療CNS病癥和損傷的新型療法中需要克服的主要障礙(Neuwelt等人，2008，LancetNeurol.，7，84-96)。

類(lèi)似地，在眼中，血-視網(wǎng)膜屏障(BRB)是血眼屏障的一部分，所述血眼屏障是由緊密結(jié)合在一起的細(xì)胞所組成并抵御一些物質(zhì)進(jìn)入視網(wǎng)膜。所述BRB有兩種成分：視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮和視網(wǎng)膜色素上皮，其還被稱(chēng)為內(nèi)部和外部組分(內(nèi)部BRB[iBRB]和外部BRB[oBRB])。與腦血管類(lèi)似的視網(wǎng)膜血管維持內(nèi)部血眼屏障。正如BBB或BSCB，這種生理屏障包括緊密連接(TJ)的單層無(wú)孔內(nèi)皮細(xì)胞。視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞間的這些連接阻止大分子從脈絡(luò)膜毛細(xì)血管穿過(guò)進(jìn)入該視網(wǎng)膜。

在2007年，全球總的眼用藥物制品方面估值約115.2億美元(Visiongain，Ophthalmics.2007，Visiongain，Inc.:SanFrancisco.JanoriaKG，等人。Novelapproachestoretinaldrugdelivery.ExpertOpinDrugDeliv。2007；4(4):371-388)。視網(wǎng)膜疾病包括色素性視網(wǎng)膜炎、黃斑變性、視錐-視桿細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良(CORD)、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜剝落、高血壓性視網(wǎng)膜病變和糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜脂血癥等。

由于許多群體的年齡不斷增加，金融專(zhuān)家預(yù)測(cè)，短期內(nèi)該方面的年均增長(zhǎng)將超過(guò)10％。然而，持續(xù)給藥治療上有效濃度的藥物以治療眼疾，尤其是眼后半段疾病，仍然是顯著的技術(shù)挑戰(zhàn)。患者順應(yīng)性與現(xiàn)有療法的相應(yīng)問(wèn)題也是嚴(yán)重的難題。因此，對(duì)于追求新型分子以及創(chuàng)新的藥物遞送體系的公司而言，存在大量的市場(chǎng)機(jī)會(huì)。

因此，BBB、BSCB和BRB不僅代表了在使用潛在藥物治療許多CNS和眼部疾病時(shí)的主要障礙，還代表了在血液和神經(jīng)組織之間大面積的潛在交換。