[發明專利]用于治療葡萄糖轉運體1缺乏癥的三庚酸甘油酯

在審

• 申請號: 201380064648.9
• 申請日: 2013-12-13
• 公開（公告）號: CN104955450A
• 公開（公告）日: 2015-09-30
• 發明（設計）人: R·希夫曼;F·莫謝爾
• 申請（專利權）人: 達拉斯貝勒研究院;法國國家健康和醫學研究所
• 主分類號: A61K31/23
• 分類號: A61K31/23;A61K31/225;A61P3/00;A61P3/02;A61P25/08
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 史悅

背景

技術領域

本發明的實施方案涉及用于治療GLUT1和相關腦能量缺乏癥的方法，其包括施用奇數碳脂肪酸來源(例如C5或C7脂肪酸來源)和相關組合物。

相關領域的描述

GLUT1缺乏癥是一種罕見進行性神經發生病癥，其特征在于腦病變伴有進行性智力失能、藥物抗性癲癇、運動病癥和獲得性小頭畸形。^1-4GLUT1缺乏綜合征的臨床譜包括發育延遲和不伴有癲癇的運動病癥⁴以及伴有或不伴有癲癇的家族性和散發性陣發性運動誘發的運動障礙。⁵存在不同程度的認知損害，伴有構音障礙、流利障礙和比接受性語言缺陷更嚴重的表達性語言缺陷。在大多數患者中，腦脊髓液(CSF)葡萄糖與血液葡萄糖比率低于0.50，并且CSF乳酸鹽偏低直至正常。³GLUT1缺乏癥可通過對SLC2A1基因的突變分析來診斷，并且通過分析葡萄糖向紅細胞中的攝取來確認GLUT1功能有缺陷。

對GLUT1缺乏癥的早期診斷是關鍵的，因為此允許用生酮飲食治療，所述生酮飲食是一種模擬空腹代謝狀態的由70-90％脂肪和極低碳水化合物飲食組成的嚴格限制飲食。生酮飲食產生酮體作為用于腦的替代性能量來源，并且可由此降低癲癇發作和張力障礙性運動的頻率。^6,7因為酮體不受GLUT1缺陷影響(酮體使用另一轉運體來進入中樞神經系統)，所以它們可向腦供給替代性燃料來源，從而有效糾正腦能量代謝缺乏癥。⁷然而，由于極端飲食選擇物所需的某些不良副作用，生酮飲食難以長期遵循。生酮飲食的副作用包括便秘、輕度酸中毒、低血糖、高脂質血癥和高膽固醇血癥。長期生酮飲食可導致生長延緩、骨折和腎結石。⁸

因此，本領域中仍然需要治療GLUT1缺乏癥和腦能量代謝中的類似缺陷。

發明簡述

本發明的實施方案包括治療有需要的受試者的GLUT1缺乏癥的方法，其包括向所述受試者施用奇數鏈脂肪酸來源。在一些實施方案中，受試者在至少一個SLC2A1基因中具有疾病相關的突變。

在某些實施方案中，受試者已經受癲癇發作、發育延遲、獲得性小頭畸形、痙攣、共濟失調或陣發性施力誘發的運動障礙中的一種或多種。

在特定實施方案中，受試者具有不伴有低血糖的腦脊液糖分過少。在具體實施方案中，腦脊液糖分過少的特征在于以下中的一個或多個：腦脊髓液(CSF)葡萄糖是約或小于約2.2mmol/L，CSF乳酸鹽是約或小于約1.3mmol/L，或CSF葡萄糖/血漿葡萄糖的比率是約或小于約0.4。

在一些實施方案中，受試者被診斷以紅細胞中的3-O-甲基-D-葡萄糖攝取減少。在某些實施方案中，受試者的腦氟-脫氧-葡萄糖正電子發射斷層攝影術(PET)研究結果的特征在于腦皮質的彌漫性代謝減退以及小腦和丘腦的區域性代謝減退。

在某些實施方案中，奇數鏈脂肪酸來源是以約2-150克的單位劑量形式施用。在某些實施方案中，受試者是嬰兒，并且奇數鏈脂肪酸來源是以約1-6克/kg的單位劑量形式施用。在某些實施方案中，受試者是幼小兒童、青少年或成人，并且奇數鏈脂肪酸來源是以約0.5-4克/kg的單位劑量形式施用。在某些實施方案中，奇數鏈脂肪酸來源提供受試者的飲食中總卡路里的至少約30-35％。在某些實施方案中，奇數鏈脂肪酸來源是在約1至約10克/kg/24小時、約1至約5克/kg/24小時、或約1至約2克/kg/24小時下施用。

在一些實施方案中，奇數鏈脂肪酸來源是一天三次、一天兩次、或每天一次加以施用。在某些實施方案中，奇數鏈脂肪酸來源是持續一個月、兩個月、六個月、十二個月或十八個月加以施用。

在某些實施方案中，奇數鏈脂肪酸來源是在不存在生酮飲食下施用。在一些實施方案中，奇數鏈脂肪酸是作為生酮飲食的一部分施用。

一些方法包括經口施用奇數鏈脂肪酸。在特定實施方案中，奇數鏈脂肪酸被配制成油補充劑。在具體實施方案中，奇數鏈脂肪酸被配制成凝膠膠囊。

在某些實施方案中，奇數鏈脂肪酸是與抗癲癇發作藥物組合施用。

在某些實施方案中，奇數鏈脂肪酸來源包括三庚酸甘油酯或其衍生物。在具體實施方案中，三庚酸甘油酯是超純三庚酸甘油酯。