[發明專利]孕烯醇酮的3-(4’-取代的)-芐基-醚衍生物

在審

• 申請號: 201380062354.2
• 申請日: 2013-11-27
• 公開（公告）號: CN105189529A
• 公開（公告）日: 2015-12-23
• 發明（設計）人: P·V·皮亞扎;M·瓦萊;F-X·費爾平;J-M·勒韋;S·法布爾
• 申請（專利權）人: 國家醫療保健研究所;評分屬性公司;波爾多大學
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00;C07J41/00;A61K31/57;A61P25/00
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 孟凡宏;謝燕軍

技術領域

本發明涉及合成的刺激神經組織的類固醇，更具體地，涉及合成的孕烯醇酮衍生物及其在治療人體或動物體的方法中的用途。

背景技術

在腎上腺和性腺中合成的各種類固醇能夠調節CNS中的神經元興奮性。對于這些化合物，已產生術語“刺激神經組織的類固醇”(Majewska等,1986)，或腦可以重新合成的“神經類固醇”(Baulieu,1991)。

很久之前就已公認類固醇激素在動物和人類中具有鎮靜、麻醉和抗咬合的性質(Aird,1944；Aird和Gordan,1951；Gyermek等,1967；Green等,1978)。過去二十年間的研究揭示黃體酮和去氧皮質酮分別充當內源性神經類固醇別孕烯醇酮(5α-孕烷-3α-ol-20-酮)和THDOC(5α-孕烷-3α,21-二醇-20-酮)的前體(Reddy,2003；2009a)。睪丸激素衍生的雄激素例如二氫雄甾酮(5α-雄甾烷-3α,17β-二醇)和雌二醇可以被認為是神經類固醇(Reddy,2008)。通常，神經類固醇的急性效應與和傳統的調節基因轉錄的類固醇激素受體的相互作用無關。此外，神經類固醇本身在胞內類固醇受體中無活性。它們主要通過與神經元的膜受體(主要是GABA-A受體)和離子通道的相互作用調節腦興奮性(Lambert等,2003；Reddy,2003；Akk等,2009)。

除其刺激神經組織的性質已被描述的內源性類固醇例如孕烯醇酮硫酸酯、DHEA-S、雌二醇或黃體酮之外(Paul和Purdy,1992；Rupprecht,1997)，最近已經開發合成類固醇，其具有與它們的內源性對應物相同的調節各種G蛋白偶聯受體和配體門控離子通道的特征(Gasior等,1999)。

評估了一些顯示出較好的藥代動力學和功效的合成神經類固醇的鎮靜和抗焦慮(米那索龍)、麻醉(alphaxolone)和抗癲病(加奈索酮)的作用。

然而，刺激神經組織的類固醇的不同體內作用是由于天然和合成類固醇缺乏特異性，它們不能只結合一個神經遞質受體，而是結合幾個神經遞質受體。刺激神經組織的類固醇的代謝以及較之其前體顯示出不同的藥理學特性的代謝物也是造成單個類固醇的多樣作用的原因。由于其代謝，至今沒有開發出顯示出唯一的受體特異性或避免副作用的天然存在或合成的類固醇的衍生物。

發明簡述

在天然存在的類固醇中，描述孕烯醇酮體內作用的研究非常少，但是它們提出這種類固醇有有益的作用。已表明施用孕烯醇酮降低大鼠大腦皮層和海馬中尖銳損害后神經膠組織的形成(Garcia-Estrada等,1999)。在海馬細胞系(HT-22)培養物中顯示孕烯醇酮防止谷氨酸和蛋白質β淀粉狀蛋白引起的毒性(Gursoy等,2001)。此外，也提出孕烯醇酮能增強記憶性能(Mathis等,1994)。然而，通常將孕烯醇酮的這些作用歸因于孕烯醇酮的下游代謝物，其本身被認為是下游的活性類固醇的無活性前體。因此，孕烯醇酮對作為GABA和興奮性氨基酸受體的刺激神經組織的類固醇的主要目標沒有作用。

最近，本發明人表明孕烯醇酮充當具有不同于鄰位拮抗劑(orthostericantagonist)和不同于其他刺激神經組織的類固醇的藥理學特征的人CB1受體抑制劑，其表明孕烯醇酮的非特異性和不期望的作用小于CB1的鄰位拮抗劑和其他刺激神經組織的類固醇(專利申請PCT/EP2012/059310，以WO2012/160006公開；Vallée等,2013)

考慮到孕烯醇酮是腦和其他器官中類固醇合成的第一步驟，孕烯醇酮被認為不是用來衍生合成的刺激神經組織的類固醇的良好目標。

事實上，這種孕烯醇酮衍生物具有被代謝的高風險。產生的代謝物可以顯示出較之其前體不同的藥理學特征并產生副作用。

本發明人發現，由孕烯醇酮衍生的包含3-芐氧基基團(取代或非取代)的分子不能轉化為具有促妊娠、產生雄性征、雌激素和糖皮質激素的活性的代謝物。因此，利用不轉化為或基本上不轉化為孕烯醇酮代謝物的這些孕烯醇酮衍生物來避免副作用。

因此，本發明涉及式I化合物或其藥學上可接受的鹽，

其中：

R1是：

C1-8烷基，

C1-8烷氧基，

CN，

NO₂，

氨基，

COOH，

COOCH₃

OH，

N₃，

或

鹵素