[發(fā)明專利]用于制備(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380061138.6
• 申請日: 2013-11-22
• 公開（公告）號: CN104781244A
• 公開（公告）日: 2015-07-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 中村嘉孝;K.M.穆科斯;M.I.伊納姆達(dá)
• 申請（專利權(quán)）人: 第一三共株式會(huì)社
• 主分類號: C07D307/94
• 分類號: C07D307/94;C07D513/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 溫宏艷;楊思捷

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的且在工業(yè)上有利的用于制備式(I)的(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮的方法：

它在艾多沙班（edoxaban）的合成中是一種關(guān)鍵中間體，所述艾多沙班是表現(xiàn)出對活化的凝血因子X?(也被稱作活化的因子X或FXa)的抑制作用的化合物，且可以用作血栓性疾病的預(yù)防和/或治療藥物。

背景技術(shù)

在化學(xué)上，艾多沙班是由下式(A)表示的N¹-(5-氯吡啶-2-基)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己基)乙烷二酰胺：

化合物A的對甲苯磺酸一水合物鹽由下式(B)表示：

已知艾多沙班是表現(xiàn)出對活化的凝血因子X?(也被稱作活化的因子X或FXa)的抑制作用的化合物，且可以用作血栓性疾病的預(yù)防和/或治療藥物。

在文獻(xiàn)中已知幾種用于制備艾多沙班的方法，例如，美國專利號7365205；美國公開號20090105491。

美國專利號7365205提供了一種用于制備艾多沙班的方法，其中所述方法包括使用由下式(C)表示的(1S,4S,5S)-4-碘-6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮作為中間體：

。

本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)鑒定，由下式(I)表示的(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮：

也可以用作用于制備FXa抑制性化合物如艾多沙班的中間體。本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮(I)替代(1S,4S,5S)-4-碘-6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮(C)具有更好的原子經(jīng)濟(jì)性以及對成本的影響。

在Tetrahedron?Letters,?51,?(2010)第3433-3435頁報(bào)道了一種用于合成(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮(I)的方法，該方法包括使用二氯甲烷作為溶劑在有分子篩存在下使由下式(II)表示的(1S)-環(huán)己-3-烯-1-甲酸與N-溴琥珀酰亞胺反應(yīng)：

。

但是，該反應(yīng)在黑暗中進(jìn)行7小時(shí)的時(shí)段，并且不會(huì)提供純產(chǎn)物。

Tetrahedron,?第28卷,?第3393-3399頁,?1972提供了一種用于制備4-溴-6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮的方法，該方法包括：在沒有堿存在下將20%過量的2M的溴在氯仿中的溶液加入環(huán)己-3-烯-1-甲酸(0.04?mol)在氯仿(250?mL)中的攪拌溶液中。用碳酸氫鈉水溶液萃取，隨后酸化，在用乙醚萃取和蒸發(fā)萃取物以后，得到順式和反式3,4-二溴環(huán)己烷甲酸的混合物(6.7?g)，并蒸發(fā)氯仿層，得到溴內(nèi)酯(0.59?g)。它還提供了一種用于制備4-溴-6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮的方法，該方法包括在有等摩爾量的三乙胺(8.1?g)存在下用20%過量的溴處理溶解在氯仿(450?mL)中的環(huán)己-3-烯-1-甲酸(0.08?mol)。用2N鹽酸萃取所述胺并后處理以后，得到溴內(nèi)酯(10.7?g)以及順式和反式3,4-二溴環(huán)己烷甲酸的混合物(6.6?g)。

Tetrahedron第48卷,?第3期,?第539-544頁,?1992提供了一種用于制備(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮(I)的方法，該方法包括在有等摩爾量的三乙胺(3.33?mL)存在下將0℃的1M的溴在氯仿中的溶液(30?mL)加入式(II)的(1S)-環(huán)己-3-烯-1-甲酸(0.024?mol)在氯仿(600?mL)中的溶液。后處理以后，使得到的粗制的溴內(nèi)酯從石油醚中重結(jié)晶。

但是，使用溴的溴化不會(huì)以良好收率提供純產(chǎn)物。