[發明專利]用于制備(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧雜二環[3.2.1]辛烷-7-酮的方法

在審

• 申請號: 201380061138.6
• 申請日: 2013-11-22
• 公開（公告）號: CN104781244A
• 公開（公告）日: 2015-07-15
• 發明（設計）人: 中村嘉孝;K.M.穆科斯;M.I.伊納姆達
• 申請（專利權）人: 第一三共株式會社
• 主分類號: C07D307/94
• 分類號: C07D307/94;C07D513/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 溫宏艷;楊思捷

1.?一種用于生產由下式(I)表示的(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧雜二環[3.2.1]辛烷-7-酮的方法：

所述方法包括，在有選自氧化鈣或氫氧化鈣的堿存在下，在有機溶劑中，用N-溴琥珀酰亞胺或1,3-二溴-5,5-二甲基乙內酰脲作為溴化劑，處理由下式(II)表示的(1S)-環己-3-烯-1-甲酸：

(1)?一種用于生產由下式(I)表示的(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧雜二環[3.2.1]辛烷-7-酮的方法：

所述方法包括，在有選自氧化鈣或氫氧化鈣的堿存在下，在選自二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯、己烷、環戊基甲基醚(CPME)或其混合物的溶劑中，用N-溴琥珀酰亞胺或1,3-二溴-5,5-二甲基乙內酰脲作為溴化劑，處理由下式(II)表示的(1S)-環己-3-烯-1-甲酸：

。

2.?根據權利要求1所述的生產方法，其中溴化劑是N-溴琥珀酰亞胺。

3.?一種用于生產{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]環己基}氨基甲酸叔丁酯草酸鹽的方法：

所述方法使用通過根據權利要求1所述的方法生產的(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧雜二環[3.2.1]辛烷-7-酮(I)，且包括下述步驟a)和b)：

a)?用二甲胺的水溶液處理通過根據(1)所述的生產方法生產的(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧雜二環[3.2.1]辛烷-7-酮(I)，隨后與氨水反應，隨后與二碳酸二叔丁酯反應，并進一步與甲磺酰氯反應，得到甲磺酸(1R,2R,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨甲酰基-環己基酯，

b)?用疊氮化鈉處理甲磺酸(1R,2R,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨甲酰基-環己基酯，隨后在有鈀-炭和甲酸銨存在下對得到的化合物進行氫解并使得到的化合物與草酸反應，得到{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]環己基}氨基甲酸叔丁酯草酸鹽。

4.?一種用于生產N¹-(5-氯吡啶-2-基)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}環己基)乙烷二酰胺對甲苯磺酸鹽一水合物的方法：

所述方法使用通過根據權利要求1所述的方法生產的(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧雜二環[3.2.1]辛烷-7-酮(I)且包含下述步驟a)至e)：

a)?用二甲胺的水溶液處理通過根據(1)所述的生產方法生產的(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧雜二環[3.2.1]辛烷-7-酮(I)，隨后與氨水反應，隨后與二碳酸二叔丁酯反應，并進一步與甲磺酰氯反應，得到甲磺酸(1R,2R,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨甲酰基-環己基酯，

b)?用疊氮化鈉處理甲磺酸(1R,2R,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨甲酰基-環己基酯，隨后在有鈀-炭和甲酸銨存在下對得到的化合物進行氫解并使得到的化合物與草酸反應，得到{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]環己基}氨基甲酸叔丁酯草酸鹽，

c)?在有三乙胺存在下使{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]環己基}氨基甲酸叔丁酯草酸鹽與[5-氯吡啶-2-基]氨基](氧代)乙酸乙酯鹽酸鹽反應，得到[(1R,2S,5S)-2-({[(5-氯吡啶-2-基)氨基](氧代)乙酰基}氨基)-5-(二甲基氨基羰基)環己基]氨基甲酸叔丁酯，

d)?使用甲磺酸從[(1R,2S,5S)-2-({[(5-氯吡啶-2-基)氨基](氧代)乙酰基}氨基)-5-(二甲基氨基羰基)環己基]氨基甲酸叔丁酯去保護叔丁氧基羰基，隨后使所述去保護的化合物與5-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽或它的活化的酯反應，得到N¹-(5-氯吡啶-2-基)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}環己基)乙烷二酰胺，

e)?在乙醇水溶液中用對甲苯磺酸處理N¹-(5-氯吡啶-2-基)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}環己基)乙烷二酰胺，得到N¹-(5-氯吡啶-2-基)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}環己基)乙烷二酰胺對甲苯磺酸鹽一水合物。