[發明專利]用于體內遞送的脂質體

有效

• 申請號: 201380060395.8
• 申請日: 2013-11-19
• 公開（公告）號: CN104853747B
• 公開（公告）日: 2020-06-19
• 發明（設計）人: N·艾倫;M·加維什
• 申請（專利權）人: 理工研究與開發基金公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 趙蓉民

本發明提供基于脂質體的組合物，其中脂質體包含通過肽鍵與其結合的肽，其中肽包含間隔氨基酸和短的載脂蛋白E識別序列或短的β?淀粉樣蛋白識別序列。本發明進一步提供制備該脂質體的方法和利用基于脂質體的組合物用于治療和診斷目的的方法。

發明領域

本發明尤其提供基于脂質體的組合物，其中短的載脂蛋白E識別肽和/或短的β-淀粉樣蛋白識別肽被結合至脂質體。

發明背景

隨著群體年齡的增長，神經變性疾病、癌癥和腦的感染變得更加普遍。然而，雖然腦中有相對高的血流量，但腦可能是活性藥理學化合物的遞送最不容易進入的器官之一。將腦與經血液系統的自由供應分隔開的生理屏障有兩種。第一種屏障是血腦屏障(BBB)，第二種屏障是血腦脊液屏障(BCSFB)。

由于據估計人BBB的表面積比BCSFB的表面積大5000倍，因此BBB被認為是控制分子如藥物攝取進入腦實質的主要屏障和將藥物遞送至腦的靶標。BBB由腦的微脈管系統限定，其由通過復雜的緊密連接而連接的單層極化內皮細胞組成。通過各種細胞，包括星形膠質細胞、神經元和周細胞動態調節BBB的功能。

內皮細胞通過基膜與這些其他細胞分隔開，基膜的成分如IV型膠原蛋白、層粘連蛋白、纖連蛋白和硫酸乙酰肝素可參與藥物轉運，因為它們中的一些帶負電荷。

BBB的特征為腦毛細血管內皮細胞之間復雜的緊密連接，該內皮細胞的低內吞活性眾所周知。然而，BBB也包括一些特定的轉運和調節穿過毛細血管的分子運輸的酶系統。該屏障和其選擇性的轉運系統也在腦微環境的穩態調節中起重要作用，該穩態調節是神經元穩定和協調的活性所必需的。循環分子可憑借以下穿過BBB：(i)脂質介導的通過自由擴散的小分子轉運和(ii)催化轉運。后者包括針對低分子量的營養物的載體介導的轉運(CMT)或針對循環肽和血漿蛋白質的受體介導的轉運(RMT)。因此，BBB是可對抗影響中樞神經系統(CNS)的疾病的藥物進入受影響的神經元附近的主要障礙。

幾種用于將藥物遞送至CNS的方案已經得到開發，從而增強治療分子穿過BBB的能力：(i)包括穿透BBB的化合物的可注射性組合物；(ii)選擇的藥物被共價地連接至用于受體介導的或吸附介導的轉胞吞作用的載體；和(iii)藥物本身以使其能夠穿透通過BBB的方式得到修飾。

這些方案具有不期望的副作用，如BBB非選擇性全面增強的通透性，即BBB功能的損害；干擾藥物本身的治療能力。此外，藥物的修飾未必有助于治療的特異性，且甚至可通過將化合物引導至并非藥物的“自然”靶標的組織和器官而使其降低。

發明內容

在一種實施方式中，本發明提供包括脂質體和通過肽鍵結合至脂質體的肽的組合物，其中肽包括至少一個間隔氨基酸，所述間隔氨基酸之后是SEQ ID NOs：1-6的任何一種或多種的氨基酸序列。

在進一步的實施方式中，本發明提供脂質體由以下組成：膽固醇(Ch)、l,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿(l,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine；DOPC)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3–phosphoethanolamine；DOPE)。

在進一步的實施方式中，本發明提供脂質體由膽固醇(Ch)、l,2-二油酰基-sn-甘油-3-[磷-L-絲氨酸](l,2-dioleoyl-sn-glycero-3-[phosphor-L-serine]；DOPS)和1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)組成。在進一步的實施方式中，本發明提供Ch、DOPC和DOPE的重量比為約1:1:1。在進一步的實施方式中，本發明提供Ch、DOPS和DOPE的重量比為約1:1:1。