[發明專利]沃替西汀氫溴酸鹽的新結晶形式

有效

• 申請號: 201380060097.9
• 申請日: 2013-09-18
• 公開（公告）號: CN104797566B
• 公開（公告）日: 2017-07-07
• 發明（設計）人: A·霍特;M·恩德斯;U·格里塞爾
• 申請（專利權）人: 桑多斯股份公司
• 主分類號: C07D295/096
• 分類號: C07D295/096;A61K31/495;A61P25/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所11247
• 代理人: 張朔,黃革生

發明領域

本發明涉及沃替西汀氫溴酸鹽(vortioxetine hydrobromide)的新多晶型物和新水合物以及其制備方法。所述新水合物是用于制備沃替西汀氫溴酸鹽的新多晶型物的有價值的中間體。而且，本發明涉及所述新多晶型物用于制備藥物的用途。另外，本發明涉及包含有效量的沃替西汀氫溴酸鹽的新多晶型物的藥物組合物及其制備方法。

發明背景

1-{2-[(2,4-二甲基苯基)硫基]苯基}哌嗪氫溴酸鹽，也稱為沃替西汀氫溴酸鹽，是一種目前臨床開發用于重癥抑郁性障礙和廣泛性焦慮癥的多模式5-羥色胺能化合物。本領域已經公開了該化合物顯示出對5-HT_3A和5-HT₇受體的拮抗性質、對5-HT_1B受體的部分激動性質、對5-HT_1A受體的激動性質和經由抑制5-羥色胺轉運蛋白(SERT)的有效的5-羥色胺重吸收抑制。沃替西汀氫溴酸鹽由下述通式A表示：

WO 2003/029232 A1公開了沃替西汀及其可藥用鹽本身以及包含它們的藥物組合物。然而，在所述申請中僅僅給出了制備沃替西汀游離堿的具體實施例。

WO 2007/144005 A1公開了結晶沃替西汀堿和多種結晶沃替西汀鹽、包括沃替西汀氫溴酸鹽的多晶型物以及其半水合物和乙酸乙酯溶劑合物以及結晶沃替西汀鹽酸鹽及其一水合物。還公開了結晶沃替西汀甲磺酸鹽、富馬酸氫鹽、馬來酸氫鹽、中酒石酸氫鹽、L-(+)-酒石酸氫鹽、D-(-)-酒石酸氫鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽和硝酸鹽。

WO 2010/094285 A1公開了沃替西汀氫溴酸鹽的異丙醇溶劑合物以及用于純化沃替西汀及其可藥用鹽的方法。

多晶型是涉及一個分子存在不同結晶形式的現象。對于同一分子，可能存在具有不同晶體結構且物理性質如熔點、XRPD圖和FTIR光譜不同的多種不同結晶形式。因此，這些多晶型物是不同的固體形式，它們享有由其構成晶體的化合物的分子式，但是它們可以具有不同的有利物理性質如化學穩定性、物理穩定性、吸濕性、溶解性、溶出速率、形態學或生物利用度。另外，結晶形式的制備方法在活性藥物成分的開發中起重要作用。必要地，結晶過程是穩健的，能可靠地產生多晶型純形式的預期結晶形式。

活性藥物成分中的溶劑的可接受量是被嚴格規定的，例如受關于殘留溶劑的ICH指南所規定。沃替西汀氫溴酸鹽的溶劑合物如WO 2007/144005 A1的乙酸乙酯溶劑合物和WO 2010/094285 A1的異丙醇溶劑合物都沒有適于制備藥物的結晶形式，因為它們清楚地超出了第3類溶劑的推薦溶劑量。總之，由于對活性藥物成分中殘留溶劑的嚴格限制，本領域已知的沃替西汀氫溴酸鹽的溶劑合物都沒有適于制備藥物的形式。

另外，活性藥物成分優選是非吸濕性的，以確保在活性物質本身的貯存期間和在含有活性物質的最終固體劑型的貯存期限期間的化學和物理性質而不需要特別的和昂貴的包裝。然而，根據WO 2007/144005 A1中給出的數據，WO 2007/144005 A1中公開的沃替西汀氫溴酸鹽的γ形式和半水合物在升高的相對濕度下顯著吸收水分，因此不利于制備固體藥物。

而且，根據生物藥學分類系統(BCS)，旨在口服施用的化合物的生物利用度取決于化合物的溶解性以及化合物的滲透性。因此，具有高溶解性的藥物物質(其因此具有高生物利用度)是期望的。

最后，WO 2007/144005 A1的結晶形式α、β和乙酸乙酯溶劑合物以及WO 2007/144005 A1的結晶形式γ和半水合物均難以以可靠的方式制備，因為這些形式是經由從相同溶劑體系結晶而獲得的。由于乙酸乙酯溶劑合物以及多晶型物α和β都是經由從乙酸乙酯結晶而獲得的并且形式γ和半水合物都是經由從水結晶而獲得的，制備方法是尤其關鍵和敏感的，因為單一結晶形式僅僅在相當窄范圍的臨界參數如結晶溫度、濃度和攪拌時間下以純形式獲得，如在WO 2007/144005 A1的具體實施例4a、4c、4e、4g和4i中所述。

本發明的技術問題是通過提供非吸濕性的、顯示出高溶解性并且以容易和可靠的方式以多晶型純形式獲得的沃替西汀氫溴酸鹽的非溶劑化結晶形式來避免現有技術中公開的沃替西汀氫溴酸鹽的已知結晶形式的缺點，例如溶劑合物的毒性問題、歸因于吸收水分的穩定性問題、歸因于溶解度有限的生物利用度問題和歸因于相似結晶方法的制備問題。

發明簡述