[發明專利]由4?氨基?2,5?二甲氧基嘧啶制備2?氨基?5,8?二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5?c]嘧啶的改善方法

有效

• 申請號: 201380058735.3
• 申請日: 2013-09-11
• 公開（公告）號: CN104768954B
• 公開（公告）日: 2017-11-17
• 發明（設計）人: D·C·布蘭德;C·T·哈密爾頓
• 申請（專利權）人: 美國陶氏益農公司
• 主分類號: C07D487/00
• 分類號: C07D487/00
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所11494
• 代理人: 吳培善

背景技術

本申請提供了由4-氨基-2,5-二甲氧基嘧啶制備2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的改善方法。

美國專利8,143,395B2描述了避免使用肼和鹵化氰來制備某些2-氨基-5,8-二烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的方法。在該方法中，使4-氨基-2,5-二烷氧基嘧啶與例如乙氧基羰基異硫氰酸酯(S＝C＝N-CO₂Et)在極性非質子溶劑中反應，得到[(2,5-二烷氧基嘧啶-4-基)氨基]硫代羰基氨基甲酸乙酯，然后其與羥胺鹽在堿的存在下反應，得到[(2,5-二烷氧基嘧啶-4-基)氨基](羥基亞氨基)甲基氨基甲酸乙酯。在加熱之后，該中間體經一系列的反應環化，得到所需的2-氨基-5,8-二烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]-嘧啶。盡管美國專利8,143,395B2中描述的方法消除了對肼和鹵化氰的需要，但是其在生成幾當量的氣態副產物方面帶來了新的挑戰。期望開發出制備2-氨基-5,8-二烷氧基[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶的較合理且較安全的方法。

發明內容

本申請提供了由4-氨基-2,5-二甲氧基嘧啶制備2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的改善方法。在一些實施方式中，式(I)的2-氨基-5,8-二烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶在下述方法中制備，

其中

R表示C₁-C₄烷基

所述方法包括：

i)使下式的4-氨基-2,5-二烷氧基嘧啶

其中R如前定義

與下式的C₁-C₄烷氧基羰基異硫氰酸酯在極性或非極性的非質子溶劑中在約60℃至約110℃的溫度接觸，

S＝C＝N-C(O)OR

其中R如前定義，

得到下式的[(2,5-二烷氧基嘧啶-4-基)氨基]硫代羰基氨基甲酸酯

其中R如前定義；和

ii)在約60℃至約110℃的溫度向極性或非極性的非質子溶劑中的[(2,5-二烷氧基嘧啶-4-基)氨基]硫代羰基氨基甲酸酯連續添加羥胺的水溶液，得到2-氨基-5,8-二烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶。

具體實施方式

本申請使用的術語烷基及其派生術語例如烷氧基是指直鏈或支鏈的基團。典型的烷基是甲基，乙基，丙基，1-甲基-乙基，丁基，1,1-二甲基乙基和1-甲基丙基。通常優選甲基和乙基。

本發明涉及由4-氨基-2,5-二烷氧基嘧啶制備2-氨基-5,8-二烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的改善方法。其尤其用于由4-氨基-2,5-二甲氧基嘧啶制備2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]-嘧啶。

美國專利8,143,395B2教導，在反應的第一步驟中，應該在0℃至室溫的溫度將烷氧基羰基異硫氰酸酯添加到極性非質子溶劑(優選為乙腈或乙酸乙酯)中的4-氨基-2,5-二烷氧基嘧啶。現在已經發現，烷氧基羰基異硫氰酸酯的反應無需在室溫或低于室溫的溫度進行，并且非極性非質子溶劑例如甲苯與極性非質子溶劑的效果一樣好且可在回收和重復利用方面提供優勢。

類似地，美國專利8,143,395B2推薦在0℃至35℃(優選在室溫)的溫度使用至少一當量的羥胺(優選為鹽)與堿(并不罕見的各自至多4當量的羥胺鹽和堿)。使用作為鹽的羥胺與堿建議以下方法，提前裝載(frontloading)整個量的羥胺試劑。需要低溫以控制在連級的環化反應過程中生成的氣態副產物的釋放。通過連續添加作為游離堿的羥胺的水溶液，約60℃至約110℃的較高溫度可以安全使用，且通過控制羥胺的添加可緩和氣態副產物的釋放。

極性或非極性的非質子溶劑包括芳族和脂族烴以及鹵代烴，酯，腈和酰胺。