[發(fā)明專利]包含氫嗎啡酮和納洛酮的藥物組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380058652.4
• 申請(qǐng)日: 2013-11-06
• 公開（公告）號(hào): CN104902880A
• 公開（公告）日: 2015-09-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 里卡多·阿爾貝托·瓦爾加斯林孔
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 普渡制藥公司
• 主分類號(hào): A61K9/52
• 分類號(hào): A61K9/52;A61K31/485;A61K47/02;A61K47/18
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;顧晉偉

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

根據(jù)35?U.S.C.§119(e)，本申請(qǐng)要求于2012年11月9日提交的臨時(shí)專利申請(qǐng)S.N.61/796,390的權(quán)益，其內(nèi)容通過引用并入本文。

發(fā)明背景

技術(shù)領(lǐng)域

在其一個(gè)方面，本發(fā)明涉及包含氫嗎啡酮或其可藥用鹽以及納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物劑型(prolonged?release?pharmaceutical?dosage?form)。在其另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及這種延長釋放藥物劑型用于治療人類的用途。

現(xiàn)有技術(shù)的描述

延長釋放藥物劑型是醫(yī)療從業(yè)者的工具庫中用于治療疾病的重要工具。與立即釋放藥物劑型(immediate?release?pharmaceutical?dosage?form)相比，一般歸于延長釋放藥物劑型的常規(guī)益處之一包括由于降低施用頻率而提高的患者依從性。

有多種技術(shù)可用于獲得延長釋放劑型。可通過所謂的延長釋放基質(zhì)系統(tǒng)、延長釋放包衣、滲透劑型、多層劑型等來表現(xiàn)延長釋放性質(zhì)。

當(dāng)開發(fā)延長釋放制劑時(shí)，通常需要相對(duì)于所涉藥物活性劑的物理化學(xué)性質(zhì)和生理學(xué)性質(zhì)來選擇各自的制劑技術(shù)。對(duì)于制劑專家來說，這意味著大量的工作。當(dāng)劑型包含諸如阿片樣激動(dòng)劑(理論上其可被濫用，即，不用于藥用目的)的藥物活性劑時(shí)，這將更是如此。

因此，對(duì)包含作為藥物活性劑的阿片樣鎮(zhèn)痛劑的藥物劑型有著持續(xù)的興趣，所述藥物劑型提供延長釋放性質(zhì)并考慮了阿片樣物質(zhì)被濫用的可能性。

國際公布號(hào)WO?2011/141488[Danagher等(Danagher)]教導(dǎo)了包含氫嗎啡酮和納洛酮的藥物組合物。雖然Danagher中所公開的制劑代表本領(lǐng)域中的重要進(jìn)步，但是仍然存在改善的空間。特別地，存在對(duì)Danagher中所舉例說明的藥物組合物的一些特定實(shí)施方案之穩(wěn)定性和溶出性質(zhì)之一或兩者的改善空間。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新的延長釋放藥物劑型。

因此，在其一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含多個(gè)有包衣的珠的延長釋放藥物劑型，每個(gè)所述有包衣的珠包含：

(a)顆粒；

(b)包被在所述顆粒上的第一層，所述第一層包含：(i)氫嗎啡酮或其可藥用鹽，(ii)納洛酮或其可藥用鹽，(iii)抗氧化化合物和(iii)螯合化合物；以及

(c)包被在第一層上的第二層，所述第二層包含延長釋放劑。

在其另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了有包衣的珠，其包含：

(a)顆粒；

(b)包被在所述顆粒上的第一層，所述第一層包含：(i)氫嗎啡酮或其可藥用鹽，(ii)納洛酮或其可藥用鹽，(iii)抗氧化化合物和(iii)螯合化合物；以及

(c)包被在第一層上的第二層，所述第二層包含延長釋放劑。

在其另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含置于羥丙基甲基纖維素膠囊中的多個(gè)有包衣的珠的延長釋放藥物劑型，每個(gè)所述有包衣的珠包含：

(a)顆粒；

(b)包被在所述顆粒上的第一層，所述第一層包含：(i)鹽酸氫嗎啡酮，(ii)鹽酸納洛酮，(iii)抗氧化化合物和(iii)螯合化合物，其中(i)和(ii)以約2∶1的重量比存在；

(c)包被在第一層上的第二層，所述第二層包含乙基纖維素；以及

(d)包被在第二層上的第三層，所述第三層包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

在其又一個(gè)方面，本發(fā)明涉及抗氧化劑(例如焦亞硫酸鈉)與螯合劑(例如乙二硝基四乙酸二鈉鹽二水合物)的組合用于改善延長釋放劑型的穩(wěn)定性和/或溶出性質(zhì)的用途，所述延長釋放劑型包含(i)氫嗎啡酮或其可藥用鹽和(ii)納洛酮或其可藥用鹽。

本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)抗氧化劑(例如焦亞硫酸鈉)與螯合劑(例如乙二硝基四乙酸二鈉鹽二水合物)的組合可用于改善延長釋放劑型的穩(wěn)定性和/或溶出性質(zhì)(或溶出譜(dissolution?profile)-這些術(shù)語在全文中可互換地使用)的用途，所述延長釋放劑型包含(i)氫嗎啡酮或其可藥用鹽和(ii)納洛酮或其可藥用鹽。雖然以下舉例說明的實(shí)施方案集中在這種有包衣的珠形式的延長釋放劑型，但是認(rèn)為在其他劑型(例如Danagher中所述的那些)中也可見到穩(wěn)定性和/或溶出性質(zhì)的改善。因此，認(rèn)為在包含(i)氫嗎啡酮或其可藥用鹽和(ii)納洛酮或其可藥用鹽型作為活性成分的其他劑型(例如基質(zhì)劑型等)中也可見到穩(wěn)定性和/或溶出性質(zhì)的改善。改善劑型穩(wěn)定性的非限制實(shí)例包括改善劑型的24個(gè)月保質(zhì)期(shelf?life)穩(wěn)定性。