[發明專利]衍生自TGFβ的多肽及其用途

在審

• 申請號: 201380058181.7
• 申請日: 2013-10-30
• 公開（公告）號: CN104902916A
• 公開（公告）日: 2015-09-09
• 發明（設計）人: A·D·J·科里亞奧索里奧;K·里昂蒙松;T·卡爾梅納特波蒂利亞;A·普波梅里諾;S·佩雷斯羅德里格斯
• 申請（專利權）人: 分子免疫中心
• 主分類號: A61K38/18
• 分類號: A61K38/18
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 傅宇昌

技術領域

本發明涉及生物技術和醫學領域。特別地，本發明涉及TGFβ分子的突變型變體(其天然同源物的信號傳導的拮抗劑)的用途，以及其治療應用。

發明背景

細胞因子TGFβ因其刺激細胞集落形成的能力而被發現(Roberts?AB等人,Proc?Natl?Acad?Sci?USA,78:5339-43,1981)，由于該過程是細胞轉化的典型標志，因而該分子被稱為轉化生長因子β。現今，配體TGFβ(TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3)被認為是多功能生長因子的原型。生物體中的幾乎任何細胞類型都產生它們并且表達其受體復合物。這些分子是上皮細胞、內皮細胞和造血細胞增殖的強有力的抑制劑(Ravitz?MJ等人,Adv?Cancer?Res,71:165-207,1997)，是細胞外基質的產生和沉積(Massague?J.The?Annu?Rev?Cell?Biol,6:597-641,1990)和組織修復級聯(Roberts?AB等人,Plenum,275-308,1996)的最強有力的調節劑之一。它們還在胚胎發育期間調節各種不同的機制，例如細胞分化、遷移和血管發生(Taya?Y.等人,Development,126:3869-79,1999；Lidral?A.等人,Am?J?Hum?Genet,63:557-68,1998)。

在免疫系統中，由TGFβ介導的信號傳導是一個非常重要的調節節點。其最突出的功能之一是通過抑制在淋巴細胞減少環境中由自身抗原誘導的幼稚T細胞增殖來維持淋巴細胞內穩態和免疫耐受(Bevan?M.等人,Nat?Immunol.,27,13(7):667-73,2012)。該分子還取消或改變天然殺傷細胞(Laouar,Y.等人,Nature?Immunol,6:600-607,2005)、樹突細胞(Luo,X.等人,Proc.Natl?Acad.Sci.USA,104:2821-2826,2007；Bekeredjian-Ding,I.等人,Immunology,128:439-450,2009)、巨噬細胞(Sica,A.等人,Semin.Cancer?Biol.,18,349-355,2008；Torroella.M等人,Cancer?Res,69:4800-09,2009)、嗜中性粒細胞(Fridlender,Z.G.等人,Cancer?Cell,16:183-194,2009)以及效應和記憶T細胞群(Gorelik,L.&Flavell,R.A.,Nature?Med.,7:1118-22,2001；Flavell,R.A.,Immunity,31:131-44,2009)的激活、成熟和分化。TGFβ在天然的和誘導的調節T細胞(CD4+Foxp3+)和效應T細胞群TCD4+IL17+(TH17)的誘導、分化和維持中起著必不可少的作用(Kryczek,I.等人,J.Immunol.,178:6730-33,2007；Moo-Young,T.A.等人,J.Immunother,32:12-21,2009；Fantini,MC等人,J.Immunol.,172:5149-53,2004；Flavell,R.A.,Cell,134:392-404,2008)。

成熟的配體TGFβ是具有112個氨基酸殘基的同二聚體。它們衍生自由朝向N-末端的潛伏狀態相關前肽(LAP：latency?associated?pro-peptide)和朝向C-末端的活性結構域形成的前體分子。這兩個結構域在細胞內通過蛋白水解而分開，并且所述配體作為無活性前體(其由可逆地與活性結構域相連接的前結構域形成)被分泌，由此調節其向細胞受體的接近(Geoffrey?D.Young和Joanne?E.Murphy-Ullrich,JBC,Vol.279,No.36:38032-39,2004)。已提出，所述潛伏狀態相關前肽對于成熟結構域的分泌來說也是重要的(Gray?A.和A?Mason,Science,247:1328-30,1990)。