[發(fā)明專利]治療孕酮依賴性病況的方法和組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380057256.X
• 申請日: 2013-10-22
• 公開（公告）號: CN104755087A
• 公開（公告）日: 2015-07-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: J.S.波多爾斯基;R.D.維勒
• 申請（專利權(quán)）人: 利普生物藥劑公司
• 主分類號: A61K31/57
• 分類號: A61K31/57;A61K45/06;A61P15/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李慧惠;黃希貴

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2012年11月2日提交的美國臨時申請61/722,095的權(quán)益，通過引用將其內(nèi)容并入本文。

發(fā)明領(lǐng)域

在幾個實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療孕酮依賴性病況的改進(jìn)的抗孕素施用方案，包括同時局部和全身施用抗孕素。

發(fā)明背景

類固醇激素孕酮對生殖系統(tǒng)的影響已經(jīng)被很好地證明。例如，孕酮對于建立和維持懷孕至關(guān)重要，并且對生殖系統(tǒng)的各種組織發(fā)揮作用。孕酮對生殖系統(tǒng)外面組織的作用已經(jīng)有報道，但是沒有得到很好表征。

抗孕素——抑制孕酮作用的化合物——用于藥理學(xué)調(diào)節(jié)生育力以及各種病況和疾病例如乳腺癌和子宮內(nèi)膜異位具有可觀的潛力。第一個報道的抗孕素米非司酮(RU?486)是許多19-去甲睪酮衍生物中的一種，對孕酮和糖皮質(zhì)激素受體都具有強(qiáng)親合力，并且具有抗孕酮和抗糖皮質(zhì)激素活性。也已經(jīng)合成了多種基于19-去甲孕酮骨架的抗孕素。

當(dāng)前的抗孕素施用方案具有幾個缺點(diǎn)。如果能夠改善與抗孕素治療相關(guān)的這些和其他局限，則會產(chǎn)生激素依賴性病癥治療的顯著進(jìn)步。

發(fā)明概述

在幾個實(shí)施方式中，本發(fā)明提供預(yù)防或治療激素(例如雌激素和/或孕酮)依賴性病況的方法，包括全身施用抗孕素到需要這種治療的患者以及同時局部施用抗孕素到該患者。在相關(guān)實(shí)施方式中，全身施用每天或每隔天進(jìn)行，并且局部施用抗孕素按每天周期性或間歇給藥方案進(jìn)行。在所述方法中使用的優(yōu)選的抗孕素是CDB-4124(21-甲氧基-17α-乙酰氧基-11β-(4N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；特拉司酮(telapristone))。用于所述方法的CDB-4124的優(yōu)選的鹽是醋酸鹽(醋酸特拉司酮)。

在一些實(shí)施方式中，通過口服施用，全身施用抗孕素。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防激素依賴性病癥的方法，包括口服施用抗孕素以及同時局部施用抗孕素到患者，其中：口服施用抗孕素的期間開始于對象的月經(jīng)周期的黃體期并且終止于后一周期的月經(jīng)期之后至少一周，以及局部施用抗孕素的期間開始于后一周期的月經(jīng)期之后少于一周并且繼續(xù)直到治療期間結(jié)束。口服施用抗孕素優(yōu)選地按每天施用大約1mg至大約25mg的劑量進(jìn)行，優(yōu)選地大約3mg至大約12.5mg。

在其他實(shí)施方式中，通過施用至陰道粘膜或乳房組織，局部施用抗孕素。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防激素依賴性病癥的方法，包括口服施用抗孕素和同時施用抗孕素至患者的陰道粘膜或乳房組織。優(yōu)選地，通過每天施用大約1mg至大約25mg的劑量進(jìn)行局部施用，優(yōu)選地大約3至大約20mg，更優(yōu)選地大約3mg至大約15mg，更優(yōu)選地大約3、6或12mg。在一些實(shí)施方式中，局部施用的抗孕素為栓劑、凝膠、乳霜、透皮貼劑或生物粘合劑載體的形式。

在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防激素依賴性病癥的方法，包括口服施用抗孕素和同時陰道內(nèi)施用抗孕素至患者，其中：口服施用抗孕素的期間開始于對象的月經(jīng)周期的黃體期并且終止于后一周期的月經(jīng)期之后大約1-3周，劑量為每天大約3mg至大約25mg，以及陰道內(nèi)施用抗孕素的期間開始于后一周期的月經(jīng)期之后少于一周并且繼續(xù)直到治療期間結(jié)束，劑量為每天大約3mg至大約25mg。

在幾個實(shí)施方式中，治療期間是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月，2、3、4或5年，或者之間的任何范圍。

可以通過本發(fā)明組合物治療的激素依賴性病況包括但不限于子宮內(nèi)膜異位和與之相關(guān)的疼痛、子宮腺肌病、卵巢的子宮內(nèi)膜異位、痛經(jīng)、內(nèi)分泌激素依賴性腫瘤、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜增生、卵巢癌、宮頸癌和乳腺癌。本發(fā)明的組合物也可用于誘導(dǎo)月經(jīng)、誘導(dǎo)分娩和用于避孕。

附圖簡述

圖1圖解了在小獵犬中以25mg劑量口服和陰道施用CDB-4124或CDB-4453之后Cmax(血清濃度峰值)和曲線下方面積(AUC)的比較。

圖2圖解了在以12.5mg、25mg和50mg劑量口服施用CDB-4124之后觀察到的Proellex(CDB-4124)及其單去甲基化代謝物CDB-4453的實(shí)際Cmax，以及對于3mg、6mg和9mg劑量設(shè)計的(projected)Cmax。圖2也圖解了在以12.5mg、25mg和50mg劑量陰道施用CDB-4124之后觀察到的Proellex(CDB-4124)及其單去甲基化代謝物CDB-4453的實(shí)際Cmax。