[發明專利]氣溶膠化伊洛前列素的給藥

有效

• 申請號: 201380057037.1
• 申請日: 2013-09-12
• 公開（公告）號: CN104853744B
• 公開（公告）日: 2018-01-19
• 發明（設計）人: T.格斯勒;T.施梅爾;W.西格;R.沃斯溫克爾
• 申請（專利權）人: 維克多瑞有限責任公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/5578
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所11105
• 代理人: 曹立莉

技術領域

本發明涉及通過氣溶膠療法治療患者的方法、組合物和試劑盒。

背景技術

伊洛前列素(Iloprost)為合成的前列環素類似物。其模擬前列環素(也稱為PGI₂或依前列醇(epoprostenol))的至少一些生物活性，已知前列環素減少動脈阻力、抑制成纖維細胞生長、降低血小板凝聚，并且人們認為其參與在抗炎和抗促有絲分裂過程中。根據IUPAC，伊洛前列素的化學名稱是5-{(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-羥基-6[(E)-(3S,4RS)-3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-二-環[3.3.0]辛-3-亞基}戊酸，但其也稱為(E)-(3aS,4R,5R,6aS)-六氫-5-羥基-4-[(E)-(3S,4RS)-3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-Δ^2(1H),Δ-并環戊二烯戊酸。更精確而言，伊洛前列素是指4R和4S非對映體約53:47比例的混合物。其是油性物質并可溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮和pH 7的水性緩沖液，微溶于pH 9的水性緩沖液，并且極微溶于蒸餾水以及pH 3和pH 5的水性緩沖液。分子式為C₂₂H₃₂O₄，其對應于360.49的分子量。

伊洛前列素用于治療肺動脈高血壓、硬皮病、雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)和某些類型的缺血。其可作為用于吸入的水溶液(在美國由Actelion Pharmaceuticals銷售，并且在歐洲和一些其他國家由Bayer Pharma銷售)來獲得，其以氣溶膠形式治療肺動脈高血壓。也由Bayer Pharma和Actelion銷售的伊洛前列素的可注射制劑也用于治療PAH。可以1mL安瓿的形式來獲得，其中伊洛前列素濃度為20μg/mL。在某些國家，也以其他尺寸的小瓶和濃度來銷售。

根據美國的處方信息(2011年12月發布的版本)，中的無活性成分是氨丁三醇、乙醇、氯化鈉、用于調節pH的鹽酸以及注射用水。該制劑也可描述為包含呈伊洛前列素氨丁三醇形式(即伊洛前列素的氨丁三醇鹽)的伊洛前列素。

肺高血壓(pulmonary hypertension)(PH)是嚴重且可能危及生命的疾病，其特征在于肺循環中的血壓升高，通常伴隨頭暈、昏厥、呼吸急促和運動耐受力不足(exercise intolerance)。目前，WHO將肺性高血壓(PH)分為5類，其中肺動脈高血壓(PAH)為I類。肺動脈高血壓可進一步區分為原發性肺動脈高血壓(IPAH)和遺傳性肺動脈高血壓(HPAH)以及其他形式，后者是因攝入藥物和毒素所引起的或與其他疾病(例如結締組織疾病、HIV感染、門靜脈高血壓、先天性心臟病、血吸蟲病(shistosomiasis)或慢性溶血性貧血)有關。

通常認為前列環素和前列環素類似物是最有效的治療選擇，尤其對于嚴重的肺動脈高血壓。前列環素本身或依前列醇可作為可注射制劑來使用，其需要通過中央靜脈導管來輸注。其非常不穩定并且甚至在給藥期間也需要冷卻。更穩定的合成前列環素類似物是曲前列尼爾(treprostinil)其可靜脈內或皮下給藥；然而，皮下注射通常很疼。伊洛前列素具有較長的清除半衰期，其可靜脈內或通過吸入給藥。最近，已將曲前列尼爾的可吸入形式引入市場。

可吸入伊洛前列素以兩種濃度(分別為10μg/mL和20μg/mL)銷售，并且每天使用吸入器系統、Venta或吸入器系統給予6至9次。和吸入器是市場上不再銷售的噴射式噴霧器。Venta是超聲噴霧器，而系統(其是目前推薦的吸入系統)是基于更先進的振動網格式噴霧器技術。使用具有10μg/mL伊洛前列素的制劑和一種噴射噴霧器給予2.5μg單一劑量伊洛前列素的耗時約4至5分鐘，而5.0μg劑量耗時約8至10分鐘。在使用系統時給藥持續時間略短，分別需要約3.2分鐘(對于較低劑量，2.5μg)和約6.5分鐘(對于較高劑量，5.0μg)(參見10Mikrogramm/mlfür einen Vernebler,Fachinformation,Bayer Pharma，2011年7月)。5μg單一劑量也可使用具有20μg/mL伊洛前列素的制劑來給藥(在可獲得該制劑的國家)，其在使用吸入器系統時吸入耗時約4分鐘。然而，在實踐中，患者經常經歷比來自受控臨床試驗報導的更長的吸入時間(10至15min)。