[發明專利]用于制備抗體的高濃度液體制劑的方法

在審

• 申請號: 201380056798.5
• 申請日: 2013-10-31
• 公開（公告）號: CN104955478A
• 公開（公告）日: 2015-09-30
• 發明（設計）人: M.萊斯特;P.斯庫夫卡;W.施泰因希爾博;G.貝克;J.沃爾茲;W.伊勢
• 申請（專利權）人: 塔科達有限責任公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;C07K16/28
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 周齊宏;黃希貴

本發明提供一種用于制備抗體的高濃度液體制劑(HCLF)的方法。本發明還涉及一種用于穩定液體藥物制劑中的抗-CD20抗體或其片段的方法。此外，本發明涉及一種維妥珠單抗抗體或其片段的液體藥物制劑和所述藥物制劑作為藥劑的用途。

引言

治療性蛋白質必須滿足許多不同的標準，例如關于穩定性、給藥和濃度，以滿足監管部門批準作為藥物的要求。在制造過程中，可發生治療性蛋白質例如抗體的儲存和運輸的化學和/或物理降解，這可導致它們藥物效力的損失和副作用(例如不想要的免疫應答)風險的增加。

許多治療性蛋白質需要以高劑量施用以達到其所需的治療效果。此外，治療性蛋白質的高濃度制劑是有利的，因為它們可允許向患者施用治療性蛋白質的更方便模式。

高濃度(例如至少100?mg/mL)的治療性蛋白質是希望的，因為隨著濃度增加，施用治療劑量所需的體積減少。較小的體積提供如下優點：它們可經由較少的侵入性途徑注射，例如皮下注射代替靜脈內輸注，這對于患者而言更方便并且潛在地與較少的副作用(如輸注反應)風險有關。高濃度制劑所提供的另一優點是它們可允許減少向患者施用治療性蛋白質的頻率。

然后，提供治療性蛋白質(例如單克隆抗體)的高度濃縮的液體制劑是具有挑戰性的，因為液體制劑的粘度以及蛋白質形成聚集體的傾向在較高濃度下可顯著增加。聚集體可能含有蛋白質的降解產物并可導致不想要的副作用，例如觸發不想要的免疫應答。為了避免穩定性問題例如形成聚集體，可使用冷凍干燥。因此，許多批準的濃度高于100?mg/mL的產品是凍干產物(lyophilisate)，其必須在施用前重構。然而，冷凍干燥是耗時和昂貴的過程。此外，凍干產物的重構對于患者和藥用個人而言較不方便以及容易出錯。

許多文件論述了高度濃縮的抗體制劑和/或用于提供其的方法：

WO?03/039485描述了具有50?mg/mL或更大的抗體濃度的抗體的穩定液體藥物制劑，特別是達利珠單抗(抗-IL2受體抗體)、HAIL-12(人源化抗-IL12抗體)、HuEP5C7(人源化抗-選擇素單克隆抗體)和Flintozumab(人源化抗-γ干擾素單克隆抗體)。然后，其中沒有公開根據本發明的維妥珠單抗抗體的高濃度液體制劑也沒有公開用于提供抗體的高濃度液體制劑的方法。

US?2012/0064086也描述了高度濃縮的抗體制劑，尤其是IgE抗體的HCLF，所述HCLF具有降低的粘度。然而，所述文件沒有公開如本文所述的包含維妥珠單抗抗體的抗體制劑或用于制備抗體的高濃度液體制劑的方法。

WO?2011/029892?涉及高度濃縮的、穩定的抗-CD20抗體制劑。然后，它沒有描述如本文所公開的維妥珠單抗抗體的高度濃縮制劑或用于制備HCLF?的方法。

WO?2004/001007描述了一種用于提供抗體的組合物的方法，所述抗體的組合物基本上由抗體和組氨酸或乙酸鹽緩沖液的水溶液組成，在2?mM至48?mM范圍下。然而，其中公開的方法不包括超濾至多達約280?mg/mL?的步驟。

US?2012/0064086也公開了一種用于生產具有降低的粘度的高度濃縮抗體制劑的方法，所述方法包括三個高溫下進行的過濾步驟?(即第一超濾步驟、滲濾步驟和第二超濾步驟)。

關于開發蛋白藥物制劑的更常規考慮描述于微型綜述“Challenges?in?the?development?of?high?protein?concentration?formulations”(Steven?J.?Shire，Zahra?Shahrokh，Jun?Liu?Journal?of?Pharmaceutical?Sciences，第93卷，第6期，2004年6月，1390-1402)中。

因此，存在抗體的高濃度液體制劑以及提供此類抗體的高濃度液體制劑的方法的需求。

發明概述

本發明的一方面涉及一種用于制備具有抗體濃度C^H的抗體的高濃度液體制劑的方法，包括步驟：

a)?提供含有起始濃度C^S的抗體的溶液；

b)?超濾步驟(a)的溶液以獲得具有抗體中間濃度C^I的溶液，其中C^I為至少約260?mg/mL；和

c)?將步驟(b)的溶液稀釋至抗體濃度C^H以獲得高濃度液體制劑。