[發明專利]用于制備抗體的高濃度液體制劑的方法

在審

• 申請號: 201380056798.5
• 申請日: 2013-10-31
• 公開（公告）號: CN104955478A
• 公開（公告）日: 2015-09-30
• 發明（設計）人: M.萊斯特;P.斯庫夫卡;W.施泰因希爾博;G.貝克;J.沃爾茲;W.伊勢
• 申請（專利權）人: 塔科達有限責任公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;C07K16/28
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 周齊宏;黃希貴

1.?一種用于制備具有抗體濃度C^H的抗體的高濃度液體制劑的方法，所述方法包括步驟：

a)?提供含有起始濃度C^S的抗體的溶液；

b)?超濾步驟(a)的溶液以獲得具有抗體中間濃度C^I的溶液，其中C^I為至少約260?mg/mL；和

c)?將步驟(b)的溶液稀釋至抗體濃度C^H以獲得高濃度液體制劑。

2.?根據權利要求1的方法，其中步驟(a)的溶液進一步含有緩沖劑，所述緩沖劑任選為氨基酸，例如組氨酸。

3.?根據權利要求1或2的方法，所述方法進一步包括在步驟(a)與步驟(b)之間用緩沖溶液滲濾步驟(a)的溶液的步驟，其中所述緩沖劑任選為氨基酸，例如組氨酸。

4.?根據前述權利要求中任一項的方法，其中在步驟(b)中經受超濾的溶液含有40?mM組氨酸并且具有5.45的pH值。

5.?根據前述權利要求中任一項的方法，其中在步驟(b)中經受超濾的溶液基本上不含或不含有張力改性劑，例如蔗糖。

6.?根據前述權利要求中任一項的方法，其中在步驟(b)中經受超濾的溶液基本上不含或不含有表面活性劑，例如聚山梨酯。

7.?根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述抗體為抗-CD20抗體和/或IgG抗體，任選所述抗體為維妥珠單抗抗體。

8.?根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述高濃度液體制劑具有至少155?mg/mL的抗體濃度C^H。

9.?根據前述權利要求中任一項的方法，其中步驟(b)在超濾裝置中進行并且進一步包括在步驟(b)與步驟(c)之間用緩沖溶液沖洗超濾裝置的步驟，其中所述緩沖劑任選為氨基酸，例如組氨酸。

10.?一種通過將未冷凍干燥的抗體或其片段與包含氨基酸的水溶液混合來穩定液體藥物制劑中濃度為至少155?mg/mL的抗-CD20抗體或其片段的方法，所述氨基酸任選為組氨酸。

11.?根據權利要求7的方法，其中所述抗-CD20抗體為維妥珠單抗抗體。

12.?一種維妥珠單抗抗體或其片段的液體藥物制劑，所述液體藥物制劑包含至少155?mg/mL維妥珠單抗抗體或其片段和氨基酸，任選組氨酸。

13.?根據權利要求12的液體藥物制劑，其中所述維妥珠單抗抗體或其片段的濃度為至少175?mg/mL，優選至少190?mg/mL。

14.?根據權利要求12或13的液體藥物制劑，其中所述維妥珠單抗抗體或其片段的濃度為至少200?mg/mL，優選至少220?mg/mL。

15.?根據權利要求12至14中任一項的液體藥物制劑，其中所述氨基酸，任選組氨酸，的濃度在1?mM至100?mM的范圍內。

16.?根據權利要求15的液體藥物制劑，其中所述氨基酸，任選組氨酸，的濃度在10?mM至60?mM的范圍內，任選在20?mM至50?mM的范圍內。

17.?根據權利要求12至16中任一項的液體藥物制劑，其進一步包含表面活性劑，任選非離子表面活性劑。

18.?根據權利要求17的液體藥物制劑，其中所述表面活性劑，任選非離子表面活性劑，為聚山梨酯，任選聚山梨酯20或聚山梨酯80。

19.?根據權利要求17或18的液體藥物制劑，其中所述表面活性劑，任選非離子表面活性劑，以至少0.01?mg/mL的濃度存在，任選在0.1?mg/mL至1?mg/mL的范圍內。

20.?根據權利要求12至19中任一項的液體藥物制劑，其進一步包含張力改性劑。

21.?根據權利要求20的液體藥物制劑，其中所述張力改性劑為山梨醇和/或甘露醇，任選所述張力改性劑的濃度在5.5?mM至550?mM的范圍內。

22.?根據權利要求12至21中任一項的液體藥物制劑，其具有4.8至7.0范圍內的pH值，任選5.5?±?0.3的pH值。