[發明專利]結合含有藥物的納米粒子的超聲波造影劑及其制造方法

有效

• 申請號: 201380056282.0
• 申請日: 2013-09-27
• 公開（公告）號: CN104755108B
• 公開（公告）日: 2018-04-27
• 發明（設計）人: 金賢哲;文賢權;宋泰景;章鎮浩;劉揚穆
• 申請（專利權）人: 艾姆戈特株式會社
• 主分類號: A61K49/04
• 分類號: A61K49/04;A61K49/08;A61K9/16;A61P35/00
• 代理公司: 北京冠和權律師事務所11399
• 代理人: 朱健

技術領域

本發明涉及一種結合含有藥物的納米粒子的超聲波造影劑及其制造方法(ULTRASOUND CONTRAST MEDIUM IN WHICH NANOPARTICLES CONTAINING DRUG ARE COMBINED,AND PREPARATION METHOD THEREFOR)，更詳細地，本發明涉及一種結合納米粒子的超聲波造影劑及其制造方法，所述納米粒子提高藥物輸送能力并提高藥物滲透效果。

背景技術

超聲波影像裝置能夠實時進行診斷，從而具有快速導出結果的最佳優點，并且不同于MRI、CT，結構簡單且費用低廉。投入超聲波造影劑之后施加超聲波，則超聲波通過造影劑內的微泡反射，從而使內部臟器的影像顯示得更加清晰。所述的超聲波造影劑是以在1968年Gramiak和Shah將微泡(microbubble)注入血管內之后發現超聲波信號增強的現象為基礎發展而來。至今周知的造影劑包括美國專利第4,276,885號的用明膠(gelatin)外皮包圍的小型氣泡，美國專利第4,265,251號的具有多糖類固體周邊部壁的小型氣體，歐洲專利公報第52575號的利用固體結晶相化合物的微粒子(例：半乳糖(galactose))的小型氣泡，歐洲專利公開第0122624號的利用脂肪酸的小型氣泡以及韓國專利第1989-2989號的利用脂肪酸及表面活性劑制造的小型氣泡，在動脈血中也顯示出造影效果的市面上的造影劑包括先靈(Shering)公司的利聲顯(Levovist)和美國萬靈科(Mallinckrodt)公司的Albunex、Optison等。

另外，隨著醫療技術及治療技術的發展，目前對用于同時進行診斷和治療的治療診斷(Theragnosis)技術的開發正積極進行研究。根據所述方面，將超聲波造影劑作為載體來傳遞藥物，因此正試圖開發能夠同時進行診斷和治療的超聲波造影劑。但是，通常為了進行超聲波診斷而使用的超聲波造影劑的結構中能夠裝藥物的空間非常狹小而難以裝載充分的藥物，因此存在難以飛躍性地提升治療效果的問題。

發明內容

本發明提供一種超聲波造影劑，其提高藥物的輸送及根據超聲波的藥物滲透能力，從而能夠同時進行診斷及治療。

本發明提供一種功能性超聲波造影劑，其能夠使滲透至細胞內的效果極大化并且能夠使藥物持續釋放。

本發明的一個方面涉及超聲波造影劑，其包括:內部充填有氣體(gas)的微泡；在所述微泡的表面結合含有藥物的納米粒子。

另一方面，本發明涉及超聲波造影劑的制造方法，包括：分別制造微泡和含有藥物的納米粒子的步驟；將所述納米粒子和所述微泡按規定比例在水中混合并進行反應的步驟。

根據本發明超聲波造影劑將裝載藥物的納米粒子結合于表面，從而提升了藥物輸送能力。此外，本發明中，根據靈活利用對于癌癥具有靶向針對性特征的蛋白質來制造納米粒子，能夠同時進行對于癌癥的選擇性診斷及治療，并且利用超聲波的效果來提升滲透至細胞內的效果，從而使治療效果極大化。

附圖說明

圖1是表示根據本發明的一個實施例的超聲波造影劑的概念圖。

圖2是表示本發明的超聲波造影劑制造程序(process)。

圖3是本發明的微泡，含有藥物的人血清白蛋白(Human Serum Albumin：HSA)納米粒子及其結合的超聲波造影劑的共聚焦熒光顯微鏡成像(confocal fluorescence microscope image)。左側圖是表示結合于超聲波造影劑的納米粒子，中間圖是表示超聲波造影劑。右側圖是將兩幅圖合并的圖,意味著納米粒子有效地結合于超聲波造影劑表面。

圖4是表示本發明的結合有HSA納米粒子的超聲波造影劑的大小分布。利用內部填滿的柱狀(column)表現的圖表(graph)表示結合納米粒子之前的超聲波造影劑的大小分布，利用劃斜線的柱狀表現的圖表表示結合納米粒子的超聲波造影劑的大小分布。

圖5是將作為與實施例1的對照組的水(water)放入瓊脂糖模型(agarose phantom)并利用用于超聲波診斷的商用化設備，通過諧波模態(Harmonic mode)來確認超聲波影像的結果。

圖6是對于根據超聲波造影劑反射/透過的超聲波利用水聽器(hydrophone)接收超聲波成分，此時接收到的成分中僅檢測出諧波(Harmonic)成分而分析的圖表。