[發明專利]藥物-蛋白質綴合物

在審

• 申請號: 201380055945.7
• 申請日: 2013-10-11
• 公開（公告）號: CN104755106A
• 公開（公告）日: 2015-07-01
• 發明（設計）人: J·伯特;A·戈德溫;M·弗里赫里奧;G·巴蒂斯庫
• 申請（專利權）人: 寶力泰銳克斯有限公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 孫占華;張廣育

本發明涉及新的藥物-蛋白質綴合物。

結合蛋白對靶細胞和分子的表面上的特定標志物的特異性已經導致了它們作為多種診斷和治療試劑的載體的廣泛用途。例如，發現這類綴合至標記物和報告基團(例如熒光基團、放射性同位素和酶)的蛋白質可用于在標記和成像應用中，而與細胞毒性試劑和化療藥物的綴合使得能夠將這類試劑靶向遞送至特定的組織或結構(例如特定的細胞類型或生長因子)，從而將對正常健康組織的影響降到最低并顯著降低與化療治療相關的副作用。這類綴合物在一些疾病領域尤其在癌癥領域中具有廣泛的潛在的治療性應用。

水溶性的合成的聚合物，尤其是聚烷二醇(polyalkarlene?glycol)，被廣泛用于綴合治療活性分子，例如肽或蛋白配體，包括抗體。這些治療性綴合物已被證明可通過延長循環時間和降低清除率而有利地改變藥物代謝動力學，從而降低全身毒性并且在一些情況下展示出增加的臨床效力。將聚乙二醇(PEG)共價綴合至蛋白質的過程通常被稱為“PEG化”。

對于最佳效力和保證劑量間的一致性來說重要的是：每個結合蛋白的綴合部分的數目是相同的，并且每個部分被特異性地綴合至每個結合蛋白中相同的氨基酸殘基。因此，已經開發了很多方法來提高這類綴合物的均一性。Liberatore?et?al,Bioconj.Chem1990,1,36-50,和del?Rosario?et?al,Bioconj.Chem.1990,1,51-59描述了可用于交聯蛋白質(包括抗體)中的二硫鍵的試劑的用途。WO?2005/007197描述了將聚合物綴合至蛋白質的方法，其使用能夠與源自蛋白質中二硫鍵的兩個硫原子綴合以產生新硫醚綴合物的新綴合試劑。

美登素是一類細胞毒性化合物，其包括美登素本身(一種從東非灌木齒葉美登木(Maytenus?serrata)中分離的天然產品)以及相關的稱作類美登素的化合物(例如DM1，安絲菌素P-3)。美登素及其類似物是有效的微管靶向化合物，其在有絲分裂時抑制細胞的增殖。然而，由于它們的細胞毒性，已將研究轉向包含美登素的綴合物的開發，目的是減少副作用/毒性、改善藥物遞送或提高功效。例如，WO2009/134976公開了包含具有聚乙二醇間隔基的親水性接頭的抗體-藥物綴合物，其中在其他可能性中，藥物可為類美登素。WO2011/039721公開了類美登素及其用于制備與抗體的綴合物的用途。目前正在開發包含美登素的抗體-藥物綴合物例如曲妥珠單抗-美坦辛(trastuzumab?emtansine，T-DM1)，用于治療多種疾病，包括治療癌癥。

兩種抗體藥物綴合物已經得到監管機構批準：一種是貝倫妥單抗-維多汀(brentuximab?vedotin)，其中的藥物為澳瑞他汀；一種是曲妥珠單抗-美坦辛(trastuzumab?emtansine)，其中的藥物為美登素(maytansine)。在這兩種市售綴合物中，藥物與抗體的連接都使用了基于馬來酰亞胺的接頭。馬來酰亞胺在綴合試劑中被廣泛使用。然而，與許多其他綴合試劑相同的是，馬來酰亞胺的使用存在許多困難：綴合反應的控制是困難的，導致具有低均一性的產物，并且所得到的綴合物的穩定性可能是一個問題。

因此，本發明提供了一種含有美登素的綴合物，其具有以下通式：

(((D_q-Lk¹)_m-P)_p-Lk²-Lk³)_n-Ab????????????(I)

其中D代表美登素部分；

q代表從1至10的整數；

Lk¹代表接頭；

m代表從1至10的整數；

P代表鍵或z價基團-P¹-NH-，其中z為2-11，并且P¹為含有至少一個亞乙基單元–CH₂-CH₂-或乙二醇(ethylene?glycol)單元-O-CH₂-CH₂-的基團；

p代表從1至10的整數；

Lk²代表鍵或y價接頭，其中y為2-11，并且其由1-9個天冬氨酸和/或谷氨酸殘基組成；

Lk³代表具有以下通式的接頭：

-CO-Ph-X-Y-??????????????(II)