[發明專利]用于治療自閉癥的mGlu2/3拮抗劑

在審

• 申請號: 201380055230.1
• 申請日: 2013-10-21
• 公開（公告）號: CN104736140A
• 公開（公告）日: 2015-06-24
• 發明（設計）人: 西爾維婭·加蒂麥克阿瑟;米夏埃爾·薩克斯;于爾根·維希曼;托馬斯·沃爾特林
• 申請（專利權）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/00;A61K31/444;A61K31/519;A61P25/00;A61P25/28
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 張國梁;柳春琦

概述

本發明涉及一些化學化合物的新的醫藥用途和含有所述化合物的藥物組合物。本發明涉及作為mGlu2/3負變構調節劑用于治療ASD，尤其是自閉癥的化合物。在另一個方面中，本發明涉及包含根據本發明的化合物和藥用載體的用于治療ASD的藥物組合物。

背景技術

L-谷氨酸，作為CNS中最常見的神經遞質，在大量生理過程中發揮重要作用。谷氨酸依賴性刺激物受體分成兩個主要的類別。第一個主要類別形成配體控制的離子通道。代謝型谷氨酸受體(mGluR)形成第二個主要類別，而且還屬于G-蛋白偶聯受體家族。

目前，已知這些mGluR有八個不同的成員，并且這些成員中的一些甚至還有亞型。根據結構參數，對胞內信號傳導分子的合成的不同影響以及對低分子量化學化合物的不同親和力，這八個受體可以細分成三個亞組：mGlu1和mGlu5屬于I組，mGlu2和mGlu3屬于II組，并且mGlu4、mGlu6、mGlu7和mGlu8屬于III組。

已知屬于II組的代謝型谷氨酸受體的配體可用于治療或預防急性和/或慢性神經障礙如精神病，精神分裂癥，重性抑郁癥和阿爾茨海默病。

用于根據本發明的用途的優選化合物是描述于以下文獻中的充當mGlu2/3負變構調節劑的那些化合物：WO?01/29011¹，WO?01/29012²，WO?02/083652³，WO?02/083665⁴，WO?03/066623⁵，WO?2005/014002⁶，WO?2005/040171⁷，WO?2005/123738⁸，WO?2006/084634⁹，WO?2006/099972¹⁰，WO?2007/039439¹¹，WO?2007/110337¹²和WO?2008/119689¹³。

自閉癥譜系障礙(ASD)是一種臨床異質性病癥，表征為社會化和語言方面的缺陷。ASD包括廣泛范圍的異常，包括生來就不能夠組織情感關系，在相互的社會交互，口頭和非口頭交流方面行為異常，對與刻板動作和重復活動相關的周圍環境興趣有限(Bourreau等，2009)¹⁴。迄今的研究表明可能涉及遺傳性素質，但是也要考慮環境因素(Bourgeron，2009)¹⁵。對于ASD，目前沒有有效的生物/藥物治療。

發明詳述

術語“自閉癥譜系”和“自閉癥譜系障礙”概括了被分類為廣泛性發育障礙(pervasive?developmental?disorder)的病癥，其包括但不限于自閉癥，阿斯珀格綜合征(Asperger?syndrome)，待分類的廣泛性發育障礙(pervasive?developmental?disorder?not?otherwise?specified)(PDD-NOS)，童年瓦解性障礙(childhood?disintegrative?disorder)，雷特綜合征(Rett?syndrome)和脆性X染色體綜合征(Fragile?X)，尤其是自閉癥。這些疾病典型地表征為社交缺陷，交流困難，刻板或重復行為和興趣以及認知滯后。

本說明書中使用的一般性術語適用以下定義，而不管所述術語單獨出現還是與其他基團一起出現。

除非另外限定，本文所用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬的技術領域中的普通技術人員通常所理解的相同的含義。雖然可以使用與本文中所述的那些類似或等效的方法和材料來實施或測試本發明，以下描述合適的方法和材料。

除非另外指明，本申請中使用的命名法是基于IUPAC系統命名法。

術語“調節劑”是指與靶受體相互作用的分子。所述相互作用包括例如激動、拮抗或反向激動活性。

術語“變構調節劑”是指在與激動劑結合位點不同的位點(“變構位點”)處與受體結合的化合物。其誘發所述受體的構象變化，這在存在內源配體或激動劑時改變受體的激活。“正變構調節劑”增加激動劑的親和力和/或活性，而“負變構調節劑”(NAM)降低激動劑對受體的活性和/或親和力(并且因此降低活性)。