[發明專利]用于治療自閉癥的mGlu2/3拮抗劑

在審

• 申請號: 201380055230.1
• 申請日: 2013-10-21
• 公開（公告）號: CN104736140A
• 公開（公告）日: 2015-06-24
• 發明（設計）人: 西爾維婭·加蒂麥克阿瑟;米夏埃爾·薩克斯;于爾根·維希曼;托馬斯·沃爾特林
• 申請（專利權）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/00;A61K31/444;A61K31/519;A61P25/00;A61P25/28
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 張國梁;柳春琦

1.mGlu2/3負變構調節劑用于治療、預防中樞神經系統病癥和/或延遲中樞神經系統病癥進展的用途，所述中樞神經系統病癥由導致中樞神經系統中過度的mGlu2/3受體激活的神經發育缺陷導致和/或能夠通過mGlu2/3受體激活的負變構調節修正。

2.根據權利要求1所述的用途，預防中樞神經系統病癥和/或延遲中樞神經系統病癥的進展，所述中樞神經系統病癥由導致皮層和海馬中過度的mGlu2/3抑制的神經發育缺陷導致。

3.根據權利要求1-2中任一項所述的用途，其中所述中樞神經系統病癥是自閉癥譜系障礙。

4.根據權利要求1-3中任一項所述的用途，其中所述中樞神經系統病癥是自閉癥。

5.根據權利要求1-4中任一項所述的用途，其中所述mGlu2/3負變構調節劑選自式(I)和式(II)的化合物及其藥用鹽，

其中

E和J是N，G是C，并且L或M中的一個是N且另一個是CH；

或L和G是N，E是C，并且J和M是CH；

或J、G和L是N，E是C并且M是CH；

或E和L是N，J和M是CH并且G是C；

A選自由以下組成的組：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、噠嗪-2-基、噠嗪-3-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、和噻吩-2-基，所述基因任選被一至四個R^a取代；

B選自由以下組成的組：咪唑基、[1，2，4]二唑基]、吡咯基、1H-吡唑基、吡啶基、[1，2，4]三唑基、噻唑基、嘧啶基和噻吩基，所述基團中的每個任選被C_1-6-烷基取代；

C是任選取代的芳基或任選取代的5或6元雜芳基，其中取代基選自由以下組成的組：

i.鹵素，

ii.硝基，

iii.任選被羥基取代的C_1-6-烷基，

iv.NR^aaR^bb，其中R^aa和R^bb獨立地是H、C_1-6-烷基或-(CO)-C_1-6-烷基，

v.-S-C_1-6-烷基，

vi.-(SO₂)-OH，

vii.-(SO₂)-C_1-6-烷基，

viii.-(SO₂)-NR^ccR^dd，其中R^cc和R^dd獨立地是：

a.H，

b.任選被羥基取代的C_1-6-烷基，

c.C_1-6-鹵代烷基，

d.C_1-6-烷氧基，

e.任選被C_1-6-烷氧基取代的-(CO)C_1-6-烷基，

f.-(CH₂CH₂O)_nCHR^ee，其中R^ee是H或CH₂OH并且n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，

g.-(CH₂)_m-芳基，其中m是1或2并且所述芳基任選被鹵素或C_1-6-烷氧基取代，

h.-(CH₂)_p-C_3-6-環烷基，其中p是0或1，

i.5或6元雜環烷基，

ix.-(SO₂)-NR^ffR^gg，其中R^ff和R^gg同與它們相連的氮原子一起形成4、5或6元雜環烷基環，所述4、5或6元雜環烷基環任選地包含選自氮、氧、硫的其他雜原子或SO₂基團，其中所述4、5或6元雜環烷基環任選被選自由以下組成的組的取代基取代羥基、C_1-6-烷基、任選被羥基取代的C_1-6-烷氧基、和5或6元雜芳氧基，

x.NHSO₂-C_1-6-烷基，和

xi.NHSO₂-NR^hhRⁱⁱ，其中R^hh和Rⁱⁱ獨立地是H、C_1-6-烷基、-(CO)O-C_1-6-烷基，或R^hh和Rⁱⁱ同與它們相連的氮原子一起形成4、5或6元雜環烷基環，所述4、5或6元雜環烷基環任選地包含選自氮、氧或硫的其他雜原子，其中所述4、5或6元雜環烷基環任選被C_1-6-烷基取代；

R¹是H、鹵素、CF₃、CHF₂、或C_1-6-烷基；

R²是H、鹵素、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、CF₃或CHF₂；

R³是H、-C(CH₃)₂OH；直鏈C_1-4-烷基或C_3-4-環烷基，其任選被選自由1至6個F和1至2個OH組成的組的一個或多個取代基取代；

R⁴是H、鹵素、任選被羥基取代的C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-鹵代烷基、C_3-6-環烷基；

R⁵是H、氰基、鹵素、C_1-6-鹵代烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-鹵代烷氧基、C_1-6-烷基或C_3-6-環烷基；

R⁶是鹵素、H、C_1-6-烷氧基、C_1-6-鹵代烷基、C_1-6-烷基、C_3-6-環烷基、C_1-6-鹵代烷氧基，或是NR^jjR^kk，其中R^jj和R^kk獨立地選自由以下組成的組；H、C_3-8-環烷基、芳基、具有5至12個環原子的雜芳基和任選被選自由以下組成的組的一個或多個取代基取代的C_1-6-烷基：鹵素、羥基、C_3-8-環烷基、芳基、具有5至12個環原子的雜芳基和-NR^llR^mm，其中R^ll和R^mm獨立地選自由H和C_1-6-烷基組成的組；

或R^jj和R^kk能夠同與它們相連的氮原子一起形成任選取代的雜環基團，所述雜環基團包含5至12個環原子，任選地含有選自氮、氧或硫的其他雜原子，其中所述雜芳基任選被選自由以下組成的組的一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代：鹵素、羥基、C_1-6-烷基和C_1-6-鹵代烷基；

或R⁵和R⁶能夠一起形成二氧代橋；

R⁷是H或鹵素；

R^a是鹵素；羥基；氰基；CF₃；NR^eR^f；任選被氨基或羥基取代的C_1-6-烷基；C_1-6-烷氧基；C_3-4-環烷基；CO-NR^bR^c，SO₂-NR^bR^c；或SO₂-R^d；

R^b和R^c可以是相同的或不同的并且選自由以下組成的組：

i.H：

ii.任選被選自由以下組成的組的一個或多個取代基取代的直鏈的或支鏈的C_1-6-烷基：

iii.F、氰基、羥基、C_1-6-烷氧基、-NH-C(O)-O-C_1-6-烷基、氨基、(C_1-6-烷基)氨基、二(C_1-6-烷基)氨基、C_3-6-環烷基、具有5或6個環原子的雜環烷基、芳基或5或6元雜芳基；

iv.C_3-6-環烷基；

v.芳基；或

vi.雜芳基；

或R^b和R^c可以同與它們相連的氮原子一起形成可以被羥基或C_1-6-烷基取代的4至6個環成員的雜環；

R^d是OH或C_1-6-烷基；

R^e和R^f是H、任選被羥基取代的C_1-6-烷基、-C(O)-C_1-6-烷基S(O)₂-C_1-6-烷基。