[發(fā)明專利]用于治療I型和II型糖尿病的方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201380054489.4 | 申請日： | 2013-10-21 |
| 公開（公告）號： | CN104902903A | 公開（公告）日： | 2015-09-09 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 小路弘行;小田上剛直 | 申請（專利權(quán)）人： | 株式會社棱鏡制藥 |
| 主分類號： | A61K31/5365 | 分類號： | A61K31/5365;A61P3/10 |
| 代理公司： | 中國專利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人： | 蔡曉菡;黃希貴 |
| 地址： | 日本神奈*** | 國省代碼： | 日本;JP |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 用于 治療 ii 糖尿病 方法 | ||
與相關(guān)申請的交叉參考
本申請要求于2012年10月19日提交的美國臨時申請61/716,142的優(yōu)先權(quán)，所述美國臨時申請整體引入本文。
公開內(nèi)容背景
Wnt基因家族編碼一大類與Int1/Wnt1原癌基因和果蠅無翅(Drosophila?wingless)(Wg)(果蠅Wnt1同系物)(Cadigan等人(1997)Genes?&?Development?11:3286-3305)相關(guān)的分泌性蛋白質(zhì)。Wnt在多種組織和器官中表達(dá)，并且是許多發(fā)育過程所需的，所述發(fā)育過程包括果蠅的分段；秀麗隱桿線蟲(C.?elegans)的內(nèi)胚層發(fā)育；以及哺乳動物的肢極性建立、神經(jīng)嵴分化、腎形態(tài)建成、性別決定和腦發(fā)育(Parr,等人(1994)Curr.?Opinion?Genetics?&?Devel.?4:523-528)。Wnt途徑是在胚胎發(fā)生期間和在成熟生物兩者的發(fā)育的主要調(diào)節(jié)物(Eastman,等人(1999)Curr?Opin?Cell?Biol?11:?233-240；Peifer,等人(2000)Science?287:?1606-1609)。
Wnt信號通過七跨膜域受體的Frizzled(Fz)家族轉(zhuǎn)導(dǎo)(Bhanot等人(1996)Nature?382:225-230)。Frizzled細(xì)胞表面受體(Fzd)在經(jīng)典和非經(jīng)典Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)兩者中均發(fā)揮重要作用。在經(jīng)典途徑中，F(xiàn)zd和LRP5/6(低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白質(zhì)5和6)通過Wnt蛋白質(zhì)活化后生成信號，其阻止通過“β連環(huán)蛋白破壞復(fù)合物”的β連環(huán)蛋白磷酸化和降解，允許穩(wěn)定的β連環(huán)蛋白易位和在核中累積，并且因此允許Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。(Perrimon(1994)Cell?76:781-784)(Miller，J.?R.(2001)Genome?Biology；3(1):1-15)。非經(jīng)典Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑較不充分確定：存在已提議的至少兩種非經(jīng)典Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，包括平面細(xì)胞極性(PCP)途徑，Wnt/Ca++途徑和匯聚延伸途徑。
糖原合酶激酶3(GSK3)、腫瘤抑制基因產(chǎn)物APC(腺瘤性結(jié)腸息肉病)(Gumbiner(1997)Curr.?Biol.?7:R443-436)和支架蛋白Axin均為Wnt途徑的負(fù)調(diào)節(jié)物，并且一起形成“β連環(huán)蛋白破壞復(fù)合物”。在不存在Wnt配體的情況下，這些蛋白質(zhì)形成復(fù)合物且促進(jìn)β連環(huán)蛋白的磷酸化和降解，而Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)使復(fù)合物失活且阻止β連環(huán)蛋白降解。穩(wěn)定的β連環(huán)蛋白因此易位至核，在其中它結(jié)合TCF(T細(xì)胞因子)轉(zhuǎn)錄因子(也稱為淋巴樣增強(qiáng)子結(jié)合因子-1(LEF1))，且充當(dāng)TCF/LEF誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄的輔激活物(Bienz,等人(2000)Cell?103:?311-320；Polakis,等人(2000)Genes?Dev?14:?1837-1851)。
Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)經(jīng)由經(jīng)典和非經(jīng)典機(jī)制發(fā)生。在經(jīng)典途徑中，F(xiàn)zd和LRP5/6通過Wnt蛋白質(zhì)活化后，穩(wěn)定的β連環(huán)蛋白在核中累積且導(dǎo)致TCF靶基因活化(如上所述；Miller，J.?R.(2001)Genome?Biology；3(1):1-15)。非經(jīng)典Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑較不充分確定：已提議至少兩種非經(jīng)典Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，包括平面細(xì)胞極性(PCP)途徑和Wnt/Ca++途徑。
與病理性高或低水平的Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的障礙包括但不限于骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、多囊性腎病、糖尿病、精神分裂癥、血管疾病、心臟疾病、非惡性增生性疾病和神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨海默氏病。
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