[發(fā)明專利]使用CBP/連環(huán)蛋白的抑制劑治療硬皮病

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380054480.3
• 申請日: 2013-10-21
• 公開（公告）號: CN104902902A
• 公開（公告）日: 2015-09-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 小路弘行;小田上剛直
• 申請（專利權(quán)）人: 株式會社棱鏡制藥
• 主分類號: A61K31/5365
• 分類號: A61K31/5365;A61P17/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 梅黎;林森

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2012年10月19日提交的美國臨時申請61/716,080的優(yōu)先權(quán)，所述申請以其整體并入本文中。

公開背景

Wnt/β-連環(huán)蛋白信號傳導(dǎo)正成為其在人生物學(xué)的許多方面中的關(guān)鍵作用的預(yù)兆。該信號傳導(dǎo)途徑在胚胎發(fā)生、器官發(fā)生和維持組織和器官體內(nèi)平衡中、以及還有在病理病癥諸如癌癥和其他人障礙諸如炎性障礙和纖維化中具有作用。它在幾種生理事件諸如分化、增殖、存活、氧化應(yīng)激、形態(tài)發(fā)生等中也是不可或缺的。然而，該途徑的異常活化在多種病理病癥中也是明顯的。

硬皮病/系統(tǒng)性硬化癥(SSc)是一種慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病(主要為皮膚)，其特征在于纖維化(或硬化)、血管改變和自身抗體。存在兩種主要形式。局限性系統(tǒng)性硬化癥/硬皮病涉及皮膚表現(xiàn)，其主要影響手、臂和臉。彌漫性系統(tǒng)性硬化癥/硬皮病正在迅速發(fā)展，并且影響大面積的皮膚和一種或多種內(nèi)部器官，經(jīng)常是腎臟、食道、心臟和肺。

Wnt-10b的表達(dá)在來自患有系統(tǒng)性硬化癥的患者的損傷皮膚活檢樣本和獲得自患有博來霉素誘導(dǎo)的纖維化的小鼠的樣本中增加。表達(dá)Wnt-10b的轉(zhuǎn)基因小鼠顯示皮下脂肪組織的逐漸喪失，伴隨真皮纖維化、增加的膠原沉積、成纖維細(xì)胞活化和成肌纖維細(xì)胞積累。Wnt活性與這些活檢樣本中的膠原基因表達(dá)相關(guān)。來自轉(zhuǎn)基因小鼠的移植的皮膚成纖維細(xì)胞表現(xiàn)出持久的Wnt/β-連環(huán)蛋白信號傳導(dǎo)和升高的膠原和α-平滑肌肌動蛋白基因表達(dá)。正常成纖維細(xì)胞和前脂肪細(xì)胞的Wnt-10b感染導(dǎo)致脂肪形成的阻斷和轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)非依賴性的纖維化基因表達(dá)的上調(diào)。

SSc與皮膚中增加的Wnt-10b表達(dá)相關(guān)。異常的Wnt-10b引起轉(zhuǎn)基因小鼠中皮下脂肪組織的損失和TGFβ-非依賴性的真皮纖維化。這些發(fā)現(xiàn)暗示W(wǎng)nt-10b通過誘導(dǎo)纖維發(fā)生的轉(zhuǎn)錄程序、同時抑制脂肪生成來使間充質(zhì)細(xì)胞的分化向成肌纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變。Wnt-10b轉(zhuǎn)基因小鼠代表了用于在纖維化的環(huán)境中研究Wnt信號傳導(dǎo)的新型動物模型(Wei?J等人,?Arthritis?Rheum.?63(6):1707-17,?2011)。

公開概述

本公開提出了通過施用β-連環(huán)蛋白的抑制劑治療硬皮病(包括局限性和彌漫性系統(tǒng)性硬化癥)的方法。本公開還提供了α螺旋模擬物β-連環(huán)蛋白抑制劑化合物和包含β-連環(huán)蛋白的抑制劑的組合物。

附圖概述

圖1.?真皮纖維化評分的概述如下：0=無顯著改變；1?=微量到最低的嚴(yán)重程度；2?=輕微的嚴(yán)重程度；3?=中等的嚴(yán)重程度；4?=顯著的嚴(yán)重程度。

公開詳述

近來，已經(jīng)開發(fā)出非肽化合物，其模擬在生物活性蛋白或肽中發(fā)現(xiàn)的反向轉(zhuǎn)角的二級結(jié)構(gòu)。例如，美國專利號5,440,013和公開的PCT申請?zhí)朩O94/03494、WO01/00210A1和WO01/16135A2各自公開了構(gòu)象受限的非肽類化合物，其模擬反向轉(zhuǎn)角的三維結(jié)構(gòu)。此外，美國專利號5,929,237及其部分繼續(xù)申請美國專利號6,013,458公開了構(gòu)象受限的化合物，其模擬生物活性肽和蛋白的反向轉(zhuǎn)角區(qū)域的二級結(jié)構(gòu)。關(guān)于反向轉(zhuǎn)角模擬物，WO2007/056513和WO2007/056593中已經(jīng)公開了構(gòu)象受限的化合物，其模擬生物活性肽和蛋白的α螺旋區(qū)域的二級結(jié)構(gòu)。

本公開提供了治療硬皮病的新的化合物、藥物組合物和方法。本發(fā)明人已經(jīng)確定，抑制β-連環(huán)蛋白信號傳導(dǎo)是治療局限性和彌漫性系統(tǒng)性硬化癥這兩者的有效方法。

本發(fā)明的α-螺旋模擬的β-連環(huán)蛋白抑制劑的結(jié)構(gòu)和化合物公開于WO?2010/044485、WO?2010/128685、WO?2009/148192、US?2011/0092459，其各自以其整體通過引用并入本文?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些化合物可用于治療硬皮病。

本發(fā)明的α-螺旋模擬物β-連環(huán)蛋白抑制劑的優(yōu)選結(jié)構(gòu)具有下式(I)：

其中

A是-CHR⁷-，

其中

R⁷是任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基或任選取代的雜環(huán)烷基烷基；

G是-NH-、-NR⁶-或-O-

其中

R⁶是低級烷基或低級烯基；

R¹是-Ra-R¹⁰；

其中

Ra是任選取代的低級亞烷基且