[發明專利]使用CBP/連環蛋白的抑制劑治療硬皮病

在審

• 申請號: 201380054480.3
• 申請日: 2013-10-21
• 公開（公告）號: CN104902902A
• 公開（公告）日: 2015-09-09
• 發明（設計）人: 小路弘行;小田上剛直
• 申請（專利權）人: 株式會社棱鏡制藥
• 主分類號: A61K31/5365
• 分類號: A61K31/5365;A61P17/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 梅黎;林森

1.用于治療硬皮病的α-螺旋模擬的β-連環蛋白抑制劑化合物，其具有下式(I)：

其中:

A是-CHR⁷-，

其中?R⁷是氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的雜環烷基烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環烷基或任選取代的雜環烷基；

G是-NH-、-NR⁶-、-O-、-CHR⁶-或-C(R⁶)₂-，

其中?R⁶獨立地選自任選取代的烷基、任選取代的烯基和任選取代的炔基；

R¹是任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的環烷基烷基或任選取代的雜環烷基烷基；

R²是–W²¹-W²²-Rb-R²⁰，

其中?W²¹是–(CO)-或–(SO₂)-；W²²是鍵、-O-、-NH-或任選取代的低級亞烷基；Rb是鍵或任選取代的低級亞烷基；且R²⁰是任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環烷基或任選取代的雜環烷基；且

R³是任選取代的烷基、任選取代的烯基或任選取代的炔基；

或其藥學上可接受的鹽。

2.權利要求1的化合物，其選自：

(6S,9S)-N-芐基-6-(4-羥基芐基)-2,9-二甲基-8-(萘-1-基甲基)-4,7-二氧代八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺，

(6S,9S)-2-烯丙基-N-芐基-6-(4-羥基芐基)-9-甲基-8-(萘-1-基甲基)-4,7-二氧代八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺，

(6S,9S)-N-芐基-6-(4-羥基芐基)-9-甲基-8-(萘-1-基甲基)-4,7-二氧代六氫吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噁二嗪-1(6H)-甲酰胺，

(6S,9S)-8-((2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)甲基)-N-芐基-6-(4-羥基芐基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺，

(6S,9S)-N-芐基-6-(4-羥基芐基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺，

(6S,9S)-2-烯丙基-N-芐基-6-(4-羥基芐基)-9-甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺，

磷酸二氫4-(((6S,9S)-1-(芐基氨基甲酰基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯基酯，

磷酸二氫4-(((6S,9S)-1-(芐基氨基甲酰基)-2,9-二甲基-8-(萘-1-基甲基)-4,7-二氧代八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯基酯，

4-(((6S,9S)-1-(芐基氨基甲酰基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯基磷酸鈉，

4-(((6S,9S)-1-(芐基氨基甲酰基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(萘-8-基甲基)八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯基磷酸鈉，

(6S,9S)-2-烯丙基-6-(4-羥基芐基)-9-甲基-4,7-二氧代-N-((R)-1-苯基乙基)-8-(喹啉-8-基甲基)八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺，

(6S,9S)-2-烯丙基-6-(4-羥基芐基)-9-甲基-4,7-二氧代-N-((S)-1-苯基乙基)-8-(喹啉-8-基甲基)八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺，

(6S,9S)-N-芐基-6-(4-羥基-2,6-二甲基芐基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺，

(6S,9S)-8-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N-芐基-6-(4-羥基芐基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺，

(6S,9S)-8-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基甲基)-N-芐基-6-(4-羥基芐基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺，

(6S,9S)-N-芐基-6-(4-羥基芐基)-8-(異喹啉-5-基甲基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺，

(6S,9S)-N-芐基-8-((5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-6-(4-羥基芐基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺，

(6S,9S)-N-芐基-6-(4-羥基芐基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹喔啉-5-基甲基)八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺，和

(6S,9S)-6-(4-羥基芐基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)-N-(噻吩-2-基甲基)八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺。