[發明專利]用于治療感染性疾病的糖苷酶方案

在審

• 申請號: 201380053622.4
• 申請日: 2013-09-26
• 公開（公告）號: CN104902926A
• 公開（公告）日: 2015-09-09
• 發明（設計）人: 艾里斯.克萊恩
• 申請（專利權）人: 艾里斯.克萊恩
• 主分類號: A61K39/21
• 分類號: A61K39/21;A61P31/04;A01N25/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 曹立莉

優先權

本申請要求2012年9月28日提交的美國臨時申請第61/707,252號的優先權和權益，所述臨時申請通過引用在此整體并入。

發明領域

本發明涉及疾病的治療和預防，并且特別是采用糖苷酶療法預防、治療和控制包括慢性和非慢性病毒感染在內的感染性疾病和其他感染性疾病。

發明背景

具有慢性感染(如慢性病毒感染，例如HIV、HSV、肝炎病毒、HPV等)的患者即使得到了有效地治療以逆轉疾病軌跡或疾病狀態，其仍需要長期的疾病控制。然而，化療劑、單克隆抗體或細胞因子療法的持續施用可導致病原體抗性、對患者的毒性作用包括免疫抑制、隨時間推移喪失效力，并且對于許多患者而言是費用過高的。例如，抗逆轉錄病毒(ARV)療法雖然成功地減緩了AIDS的進展，但是它已將該疾病轉變成需要長期治療以及基本接受非常顯著的副作用和巨大的藥物成本的慢性疾病。Atun和Bateringaya，Building?a?during?response?to?HIV/AIDS:implications?for?health?systems，J.Acquir?Immune?Defic.Syndr.57增刊2:S91-5(2011)。對此類感染性疾病的更有效的長期疾病控制需要隨時間推移保持效力、并且基本上對患者無毒或沒有免疫抑制、并且理想地具有成本效益的活性劑。

此外，治療或預防某些感染性或流行性疾病(包括流感、SARS和普通感冒)需要長期增強免疫系統以預防感染或預防嚴重的疾病。這對于受損的免疫尤其如此，因為可用的小分子療法可以加劇免疫缺陷，并且疫苗可能只是略微有效的。當疫苗供不應求或不可用時，這樣的需求特別高。

需要有效地預防、治療和/或控制感染性疾病，包括控制慢性感染，以及控制高度傳染性的感染性疾病。

發明內容

在各個方面，本發明提供了用于治療或預防包括慢性感染在內的感染性疾病、以及對免疫系統或公共健康普遍呈現持續挑戰的高度傳染性的感染因子(infectious?agent)的組合物和方法。本文中所描述的組合物和治療方案可以與其他抗病毒或抗微生物療法一起使用，以及與疫苗接種(例如，非含佐劑的疫苗接種)結合使用以增強疫苗效力和/或延長保護作用的持續時間。所述治療包括對患者體內施用糖苷酶方案(例如，一種或多種糖苷酶的方案)。在各個實施方案中，所述糖苷酶方案并不被患者的免疫系統靶向。在各個實施方案中，所述糖苷酶方案提供了一種或多種對去除哺乳動物細胞(例如，免疫細胞)、受感染的細胞或其他導致免疫活化的糖基化靶標上的一個或多個末端糖基為活性的糖苷酶。所述糖苷酶療法通過其作用于免疫細胞而引發免疫信號傳導級聯。靶向末端糖基可以包括，例如，唾液酸基(sialosyl)、β-半乳糖基、N-乙酰半乳糖氨基、巖藻糖基、葡糖基、N-乙酰葡糖氨基和甘露糖基殘基等等。因此，在各個實施方案中，所述糖苷酶方案可以包括神經氨酸苷酶、半乳糖苷酶、N-乙酰半乳糖苷酶、巖藻糖苷酶、葡糖苷酶、N-乙酰氨基葡糖苷酶和甘露糖苷酶等中的一種或多種。不希望受理論的束縛，所述方案通過從免疫細胞、受感染的細胞和/或其他糖基化靶標的表面去除有效量的糖基結構(例如，唾液酸)增加了免疫信號傳導。以這種方式，所述糖苷酶方案編排或設計了有效的免疫應答，允許受感染的細胞的抗原靶向并引發適當水平的細胞因子/趨化因子級聯用于治療。在這些或其他實施方案中，所述糖苷酶包括至少一種對免疫細胞表面上的突出的末端糖基殘基特異的酶(例如，神經氨酸苷酶和/或半乳糖苷酶)，和至少一種對免疫細胞表面上的突出的倒數第二的糖基殘基特異的酶(例如，β-半乳糖苷酶、巖藻糖苷酶或甘露糖苷酶)。在一些實施方案中，這樣的酶與神經氨酸苷酶協同作用。所述方案并不會使患者的免疫系統失調(反而是協調)，這在抗擊感染性疾病中是至關重要的，并且即使在一定水平的細胞毒性化療的存在下也是有效的，所述化療可對免疫細胞具有有害的影響。此外，所述方案適用于長期療法或反復療法，原因是在各個實施方案中所述試劑并不被免疫系統靶向。在各個實施方案中，所述方案避免了從正常細胞過多地去除唾液酸或其他糖基結構，以便它們保持正常功能。

在某些實施方案中，本文所描述的糖苷酶方案減少或消除了對施用其他傳統的抗病毒或抗微生物療法的需求。在各個實施方案中，本發明可用于免疫受損或免疫抑制的患者中以增強免疫功能。在各個實施方案中，所述糖苷酶方案不被免疫靶向，并且因此產生的糖苷酶信號傳導可用于長期療法。