[發明專利]絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑

在審

• 申請號: 201380053604.6
• 申請日: 2013-10-15
• 公開（公告）號: CN104755478A
• 公開（公告）日: 2015-07-01
• 發明（設計）人: D·J·伯迪克;H·陳;S·王;W·王
• 申請（專利權）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/4985;A61P35/00
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 封新琴

本發明涉及化合物，其抑制激酶且其通過抑制在癌組織中通常為過活化或過表達的信號轉導通路而用于治療過度增殖性和腫瘤性疾病。本發明化合物是ERK的選擇性抑制劑。本發明進一步涉及采用本發明范圍內的化合物治療癌癥或過度增殖性疾病的方法。

涉及腫瘤生長、發展和轉移的過程是由癌細胞中活化的信號通路介導。ERK通路通過從配體結合細胞表面受體酪氨酸激酶(RTK's)例如erbB家族、PDGF、FGF和VEGF受體酪氨酸激酶中繼細胞外信號在調節哺乳動物細胞生長中發揮中心作用。RTK活化誘導始自Ras活化的磷酸化事件級聯。Ras活化導致Raf(一種絲氨酸-蘇氨酸激酶)的募集和活化。活化Raf然后磷酸化并活化MEK1/2，其接著磷酸化并活化ERK1/2。當活化時，ERK1/2磷酸化涉及眾多細胞活動(包括細胞骨架變化和轉錄激活)的數個下游靶點。ERK/MAPK通路對于細胞增殖是最為重要之一，且據信ERK/MAPK通路在許多腫瘤中經常被活化。ERK1/2上游的Ras基因在包括結腸直腸癌、黑素瘤、乳腺和胰腺腫瘤的數種癌癥中突變。在多種人類腫瘤中高Ras活性伴隨提高的ERK活性。此外，BRAF(Raf家族的一種絲氨酸-蘇氨酸激酶)的突變與增加的激酶活性相關。已在黑素瘤(60％)、甲狀腺癌(超過40％)和結腸直腸癌中確認BRAF突變。這些觀測表明ERK1/2信號通路是用于在廣譜人類腫瘤中抗癌治療的有吸引力的途徑(M.Hohno和J.Pouyssegur，Prog.in?Cell?Cycle?Res.2003?5:219)。

因此，ERK活性(即，ERK1和ERK2活性)的小分子抑制劑將有用于治療廣譜癌癥，例如，黑素瘤、胰腺癌、甲狀腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳腺癌、和卵巢癌。此貢獻由本發明所提供。

對于可被用于癌癥和過度增殖性病癥的新的和新穎的治療劑存在著持續需求。Raf/MEK/ERK通路是在許多癌組織中經常過表達和/或過活化的重要信號通路。新藥物化合物的設計和開發是必需的。在本發明的一方面中，提供了式I化合物，其中：

R¹是任選取代的雜芳基，該雜芳基選自由以下構成的組：N-芳烷基-吡唑基、吡啶基和嘧啶基。

R²是任選取代的苯基或任選取代的雜芳基，其中所述雜芳基選自由以下構成的組：吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚啉基、喹啉基和吲唑啉基(indazolinyl)。

其中各所述苯基、所述芳烷基或所述雜芳基任選獨立地被1至3個基團取代，所述基團選自由以下構成的組：

C_1-6烷基，

C_1-6鹵代烷基，

C_1-6羥烷基，

C_1-6烷氧基，

C_1-6鹵代烷氧基，

C_3-6環烷基-C_1-3烷氧基，

羥基，

鹵素，

(k)(CH₂)_0-3NR^aR^b，

(l)X¹(CH₂)_2-4NR^aR^b，其中X¹是NH或O，

(n)NHNR^aR^b，

(o)氰基，

(p)硝基，

(q)CONR^aR^b，

(r)(CR³₂)_1-3Ar，其中Ar是苯基、吡啶基或喹啉基，該苯基、吡啶基或喹啉基任選被1至3個獨立選自由以下構成的組的基團所取代：C_1-6烷基、C_1-3鹵代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-3鹵代烷氧基、氰基和硝基，且R³每次出現時獨立地為氫或C_1-3烷基；

(s)任選取代的O(CH₂)_0-3Ar。