[發明專利]經修飾的透明質酸衍生物及其用途

在審

• 申請號: 201380052657.6
• 申請日: 2013-10-07
• 公開（公告）號: CN104703583A
• 公開（公告）日: 2015-06-10
• 發明（設計）人: A·迪皮特羅;F·卡瓦薩;P·卡利切蒂
• 申請（專利權）人: 希格馬托制藥工業公司
• 主分類號: A61K8/73
• 分類號: A61K8/73;A61K31/728;A61Q19/00;C08B37/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 徐達

技術領域

本發明涉及透明質酸衍生物和它們在醫學和化妝品領域中的用途或作為飲食添加物的用途。本發明另外涉及含有這樣的衍生物的藥物組合物以及得到它們的方法。

背景技術

長久以來，研究人員已經已經做出了大量努力來鑒別新的組織修復醫療裝置，以提供克服以前的裝置的某些缺點的新工具，或者更加適用于特定組織。近十年來，所述努力甚至已經增加，也因為人們渴望簡單地通過改變正常老化進程來改變他們的美學表像的需要日益增加。

公認的是，皮膚是可以被多種天然和非天然因素改變的感覺組織，所述因素諸如紫外線暴露、老化、吸煙、燒傷、痤瘡、疾病等…

在健康的受試者中，組織修復或組織再生在傷害所述組織的損傷以后通過愈合過程而發生。在老化過程中，透明質酸和/或膠原在軟組織中的產生減少，伴隨著加速的降解速率。這樣的機制會導致凹陷區(depressed?area)諸如紋線、皺紋、紋理和褶皺的形成。

目前可得到的克服軟組織缺陷的方法包括外科手術(例如，自體或異種移植)或涉及使用真皮填充劑的更低侵襲性技術的應用。

皮膚是由3個主要層組成的高度機化的結構，每個層具有它自身的功能。被稱作表皮的外層主要由角質形成細胞組成，并且擔任保護免于外界因素(諸如病原體、由紫外線引起的氧化劑應激、化學試劑的侵害)的作用，同時調節通過經表皮損失從身體釋放的水的量。

中層是真皮，且是基本上由3種纖維蛋白蛋白質(即膠原、彈性蛋白和網硬蛋白)以及支持基質組成的致密彈性纖維結締組織。所述支持基質由糖胺聚糖(即，GAG)組成，所述糖胺聚糖是能夠結合大量水的長鏈多糖。它們一起形成不會泄漏真皮的凝膠。

最后，被稱作下皮的內層是纖維脂肪層，其松散地連接至真皮，起隔斷層和保護墊的作用。

真皮-表皮連接決定了皮膚的表面。因而，具有錨定結構完整性的真皮-表皮連接會維持折疊，由此增加真皮和表皮之間的接觸的表面積，并促進這2種組織之間的可擴散因子的交換，從而強化它們的粘結力和改善皮膚的外觀。在改變錨定結構的情況下，特別是由于膠原IV、膠原VII、層粘連蛋白V的合成的缺乏和/或由于老化或疾病，這會造成真皮-表皮連接的扁平化。實際上，已經證實，膠原IV和膠原VII在創傷愈合過程中是非常重要的(Betz?P,等人,Int.J.Legal.Med.,1992,105,93)。

組織修復也涵蓋了慢性創傷和/或非愈合性創傷。這樣的創傷的患病率在年齡相關的疾病中、在受獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)影響的人中、或在癌癥干預以后面臨輻射的患者中增加。慢性創傷(諸如靜脈腿潰瘍)需要長期護理，且花費非常大。此外，這樣的創傷經常在愈合的18個月內復發。在過去的40年中，潮濕創傷愈合的概念已經被普遍接受，從而產生了數百種不同的敷料技術，它們的目的在于改善愈合過程的時間和質量。除了傳統的紗布以外，大多數目前可得到的敷料屬于下述類別之一：泡沫、水膠體、水凝膠、海藻酸鹽和膜；前2種代表全球潮濕創傷敷料市場的最大份額。水膠體最常見地由羧甲纖維素、明膠或果膠制成，且可以與海藻酸鹽、透明質酸鹽或膠原或其混合物相組合。涉及生物材料(諸如膠原、透明質酸、殼聚糖、海藻酸鹽或彈性蛋白)的敷料被稱作生物敷料。

由于膠原是細胞外基質(ECM)的最豐富蛋白，基于膠原的生物敷料已經被廣泛地開發，但是已經逐漸被新生代的敷料替代。

已經證實，基于海藻酸鹽的敷料能夠促進細胞活性諸如附著和增殖(Thomas?S.,J.Wound?Care,2000,9,2,56；Thomas?S.,J.Wound?Care,2000,9,3,115；Thomas?S.,J.Wound?Care,2000,9,4,163)。

由于假定的成纖維細胞形成的刺激和增加的與愈合有關的早期反應，殼聚糖多糖已經被用于治療燒傷和創傷(Paul?W.,等人,Trends?Biomater.Artif.Organs,2004,18,18)。

最后，存在多種含有透明質酸鹽的敷料，其中透明質酸已經經過化學修飾，并同時維持它的天然的生物相容性、生物可降解性和免疫原性缺乏。透明質酸是以高濃度存在于皮膚和結締組織中的內源多糖。在皮膚中，聚合的透明質酸可以結合水，從而形成輔助水合和充盈的粘稠物質。因此，透明質酸隨著老化的損失與增加的脫水和皮膚的起皺有關。除了皮膚以外，透明質酸(即，HA)作為細胞內基質的核心組分也天然地存在于身體的不同的其它組織(諸如肌腱、肌肉、軟骨和玻璃體液)中，從而使得它非常適合靶向這些組織的生物醫學應用。

基于HA的生物材料敷料的例子是這樣的，其中HA：