[發明專利]新的羥烷基甲基醋酸琥珀酸纖維素

有效

• 申請號: 201380052439.2
• 申請日: 2013-08-15
• 公開（公告）號: CN104981483B
• 公開（公告）日: 2017-10-24
• 發明（設計）人: O·彼得曼;M·斯普雷赫;S·J·吉約多
• 申請（專利權）人: 陶氏環球技術有限責任公司
• 主分類號: C08B11/20
• 分類號: C08B11/20;A61K9/28;C08B13/00
• 代理公司: 北京市嘉元知識產權代理事務所(特殊普通合伙)11484
• 代理人: 陳靜

技術領域

本發明涉及新的羥烷基甲基醋酸琥珀酸纖維素、活性成分在所述羥烷基甲基醋酸琥珀酸纖維素中的固體分散體，以及包含所述羥烷基甲基醋酸琥珀酸纖維素的液體組合物、涂布的劑型和膠囊。

背景技術

羥烷基甲基醋酸琥珀酸纖維素、它們的使用和制備方法通常為本領域公知的。各種已知的羥烷基甲基醋酸琥珀酸纖維素可用作藥物劑型的腸溶性聚合物，例如羥丙基甲基醋酸琥珀酸纖維素(HPMCAS)。腸溶性聚合物為在胃的酸性環境中耐溶解的那些。涂布有這種聚合物的劑型保護藥物免于在酸性環境中失活或降解或防止藥物對胃的刺激。

美國專利4,365,060公開了腸溶性膠囊，據說具有優良的腸溶解性特性。腸溶性膠囊用被酸性琥珀酰基和脂族一價酰基酯化的纖維素醚的酯成型。推薦用于酯化的纖維素醚的分子量為約5000-200,000，以得到足夠的塑性。

Wu等人(Wu S.H.W.，Wyatt D.M.和Adams M.W.1997；Chemistry and applications of cellulosic polymers for enteric coatings of solid dosage forms(固體劑型的腸包衣的纖維素聚合物的化學性和應用)；McGinity J.W.(編輯)，Aqueous Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms(藥物劑型的含水涂層)，Marcel Dekker，紐約，第385-418頁)公開了市售可得的不同級別的HPMCAS的分子量。HPMCAS級別AS-L的M_w為93,000，M_n為46,000(均通過由聚環氧乙烷校準的凝膠滲透色譜法測量)并且M_w/M_n為2.0；HPMCAS級別AS-M的M_w為80,000，M_n為44,000并且M_w/M_n為1.8；和HPMCAS級別AS-H的M_w為55,000，M_n為33,000并且M_w/M_n為1.7。以商品名“AQOAT”得知的目前購自Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.(Tokyo，日本)的HPMCAS級別AS-L、HPMCAS級別AS-M和HPMCAS級別AS-H具有較高的重均分子量M_w，但是在丙酮溶液中具有高濁度。在丙酮溶液中的高濁度指示在有機溶劑中未溶解顆粒的含量高。當羥烷基甲基醋酸琥珀酸纖維素經歷噴霧干燥時，這是不期望的，因為用于噴霧干燥的裝置(例如噴霧噴嘴)的堵塞傾向增加。此外，當酯化的纖維素醚用于透明的膜或涂層時，在有機溶劑中高含量的未溶解顆粒也是不期望的。

美國專利4,226,981公開了一種用于通過如下步驟制備纖維素醚的混合酯例如羥丙基甲基醋酸琥珀酸纖維素(HPMCAS)的方法，在堿性羧酸酯作為酯化催化劑和乙酸作為反應介質存在下，通過用琥珀酸酐和乙酸酐酯化羥丙基甲基纖維素。將作為基礎材料的纖維素醚與約100-2,000重量份的羧酸作為反應介質和約20-200重量份的堿性羧酸酯作為催化劑一起引入到反應容器中，均以每100重量份的纖維素醚計，接著進一步引入預定量的琥珀酸酐和脂族單羧酸的酸酐，將所得到的混合物在60-110℃加熱2-25小時的時間段。在工作實施例中，每50g羥丙基甲基纖維素使用250g乙酸和50g乙酸鈉。加入15-60g琥珀酸酐和25-80g乙酸酐，將反應混合物攪拌下在85℃加熱3小時。

歐洲專利申請EP 0 219 426公開了一種用于生產纖維素醚的腸溶性酸性二羧酸酯的方法，其中在(c)堿金屬乙酸鹽和乙酸的組合存在下，使(a)具有羥基丙氧基作為成醚基團的纖維素醚(其2％重量水溶液在20℃的粘度為至少5厘泊)與(b)二羧酸酸酐或其與脂族單羧酸的酸酐的混合物反應。EP 0219 426顯示由粘度為至少6厘泊的纖維素醚生產的酸性二羧酸酯在對模仿的胃液具有抗性的片劑上提供腸溶性膜-涂層材料。當由粘度僅為3厘泊的纖維素醚生產對比酸性二羧酸酯時，顯著量的片劑在模仿的胃液中崩解。當施用用于生產該酸性二羧酸酯的可比方法和配制參數(recipe parameter)時，由較高粘度的纖維素醚生產的酸性二羧酸酯比由較低粘度的纖維素醚生產的那些具有更高的分子量。