[發(fā)明專利]抗菌蛋白激酶抑制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380051028.1
• 申請日: 2013-07-30
• 公開（公告）號: CN105007916A
• 公開（公告）日: 2015-10-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: C-S.陳;S.薩倫克;L.施勒辛格;A.K.阿扎德
• 申請（專利權(quán)）人: 俄亥俄州大學(xué)
• 主分類號: A61K31/415
• 分類號: A61K31/415;C07D231/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 黃登高;萬雪松

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2012年7月30日提交的美國臨時專利申請系列號61/677,255，和2013年5月8日提交的美國臨時專利申請系列號61/820,956的優(yōu)先權(quán)，其二者均通過引用結(jié)合到本文中。

背景

結(jié)核病(TB)及其治療相關(guān)的問題。TB是由細菌結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium?tuberculosis,?M.tb)引起的主要的人類傳染病之一。它仍然是一個重大的全球性公共衛(wèi)生問題并對全球人口繼續(xù)構(gòu)成嚴重威脅，尤其是在第三世界的國家。根據(jù)WHO，在2010年，TB發(fā)病和流行的病例估計分別為8,800,000和12,000,000人。同年，1,450,000個人，其中包括1,100,000例HIV-陰性和350,000例HIV-陽性，死于TB。結(jié)核病和HIV共感染是當(dāng)前控制TB的主要挑戰(zhàn)之一，因為HIV感染增加了發(fā)生活性TB的風(fēng)險。最重要的是，三分之一的世界人口有潛伏性TB感染并且這些感染人群的10%在他們生命時期中的某些時間點將發(fā)展為活性TB。此外，多重耐藥性(MOR)?TB已經(jīng)變得越來越流行，并且TB的極端耐藥性(extremely?drug-resistant,?XOR)和全耐藥性(totally?drug-resistant,?TOR)形式也正在顯現(xiàn)，對全球TB控制的進展構(gòu)成重大威脅。估計只有1%的MOR-TB患者是在適當(dāng)?shù)乃幬镏委熤校翌A(yù)測治療結(jié)果差。已知慢性疾病如糖尿病的存在增加發(fā)生活性TB的風(fēng)險至3-倍。所有這些情況一起突出顯示迫切需要具有新的作用機理，特別是有效管控MOOR-、XOR-和TOR?TB的新藥。

抗TB藥物開發(fā)總是集中在方案而非單一藥物，以鑒于治療期間而減少產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險。這樣的方案應(yīng)包括具有新的作用機理、而不表現(xiàn)出與當(dāng)前第一-和第二線TB藥物的交叉耐藥性的新藥。理想的藥物組合應(yīng)由至少3種藥物組成，所述藥物為對M.tb的敏感株和耐藥株二者具有殺菌作用的，并具有對抗不同亞群的M.tb?(特別是耐藥株(persister))的強效、互補和協(xié)同活性。這種組合應(yīng)在比當(dāng)前6個月至2年的延長治療短得多的時間段內(nèi)產(chǎn)生穩(wěn)定的療法。另外地，這樣一種新的組合應(yīng)該可用于治療M.tb和HIV共-感染的患者，以致所述藥物與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的相互作用受到限制，避免了當(dāng)前從該方案除去利福平。然而，需要同時服用多種藥物和長的持續(xù)時間可引起毒性和導(dǎo)致差的患者依從性。

除了接近批準的藥物(或在臨床開發(fā)的最后階段的藥物)如加替沙星、莫西沙星和利奈唑胺，還有約11種化合物處于針對TB的不同臨床試驗階段。它們是：PA-824?(硝咪唑)、OPC-67683?(硝咪唑)、PNU-100480?(噁唑烷酮)、AZD5847?(噁唑烷酮)、SQ609?(二胺衍生物)、SQ109?(二胺衍生物)、DC-159a?(氟喹諾酮)、TMC207?(二芳基喹啉)、BTZ043?(硝基苯基衍生物)、DNB1?(硝基苯基衍生物)，和BDM31343?(噁二唑衍生物)。它們中一些新的靶標也已確定。須注意的是，最有前景的抗TB藥物化合物，TMC207，被發(fā)現(xiàn)是一種分枝桿菌ATP合酶抑制劑，而這個靶標是使用在該方案中描述的方法而發(fā)現(xiàn)的。因此，開發(fā)新的抗TB藥物的策略即將刺激TB藥物方案的現(xiàn)有途徑。然而，盡管迄今為止取得進展，但全球藥物TB途徑仍遠不足以解決未滿足的醫(yī)療需求，特別是涉及提供新而短的療程和有效針對耐藥性TB的安全藥物。

藥物篩選程序。生物化學(xué)和遺傳學(xué)的最近進展已經(jīng)提供通過基于靶的途徑而篩選藥物分子。然而，一般來說，這種途徑在抗細菌藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域幾乎沒有成功。用于細菌復(fù)制的靶標的基本特性可能是一個先決條件，但它不能確保其成藥性(druggability)；對于許多重要的靶標，一直無法確定具有藥物-樣特性的特異性抑制劑。例如，幾個用于鑒定異檸檬酸裂解酶(一種關(guān)鍵的乙醛酸-支路酶，發(fā)現(xiàn)其對分枝桿菌在小鼠細胞內(nèi)生長和它們的長期存活是必需的)抑制劑的高通量篩選方案，由于缺乏該靶標的成藥性而中止。雖然不是絕對沒有缺點，基于全細菌細胞的表型篩選方法已被證明是鑒定新的候選藥物的更成功策略。這樣一種策略識別藥物靶標與細菌細胞中一種或多種成分的潛在整體相互作用并以生理上更加相關(guān)的方式限定其必要性。使用全細胞-篩選方法的一個最近成功是有效的新TB候選藥物二芳基喹啉(TMC207)的鑒定。