[發明專利]包含靶向聚氨基酸與脂肪酸之綴合物的藥物遞送載劑

在審

• 申請號: 201380050365.9
• 申請日: 2013-08-07
• 公開（公告）號: CN104736181A
• 公開（公告）日: 2015-06-24
• 發明（設計）人: 安德拉斯·G·拉科;阿蘭·T·雷馬萊
• 申請（專利權）人: 北德克薩斯大學健康科學中心;美國政府衛生與公眾服務部
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K9/107;A61K31/351;A61K31/415;A61K31/337;A61P35/00;C07K14/47;C07K7/06;C07K7/08
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;彭鯤鵬

本申請要求于2012年8月10日提交的標題為“DRUG?DELIVERY?VEHICLE”的美國臨時專利申請序列號61/682,057的權益，其全部內容通過引用并入本文。

關于聯邦政府資助研究的聲明

本發明部分地在內部心臟、肺和血液研究所研究基金(Intramural?Heart，Lung，and?Blood?Institute?Research?Fund)的支持下完成。政府對本發明享有某些權利。

背景

本申請涉及用于使用天然親和力向特定細胞、組織或器官類型定制藥物遞送(tailored?drug?delivery)藥劑的組合物。

許多藥物候選物因有害的副作用而不能通過藥物開發渠道來推進。通常，這些問題與被動藥物遞送的使用相關，這依賴于藥物穿過所有細胞的生物膜時的吸收。當通過被動藥物遞送向患者進行全身性施用時，許多藥物將僅以低濃度到達靶細胞，而其余藥物非特異地聚集在身體其他部分中(例如在肝和血漿中的濃度較高)或者從身體中清除。這對具有高細胞毒性潛能的藥物(例如化學治療劑)而言是特別要關注的，因為其可損害健康細胞和患病細胞。藥劑的靶向遞送是高度期望的，原因是經由該機制可選擇性地將精確劑量的有效藥物遞送至患病細胞并完全避免或降低藥物暴露于正常、健康細胞和組織的量。

已開發出了不同類型的藥物遞送載劑，例如聚合物膠束、聚合物納米載劑、脂質體、聚合物囊泡(polymersome)、納米球、納米膠囊、樹狀聚合物、蛋白質、細胞血影(cell?ghost)、無機/金屬遞送載劑和細菌遞送載劑(Alexis等，2010；Matsumura和Kataoka?2009；Wang等，2009)。這樣的方法中有許多都需要使用生產起來可能較昂貴的大蛋白質。此外，許多目前所采用的藥物遞送載劑無法解決所使用藥物同時影響健康細胞和組織的問題。

理想地，靶向藥物遞送載劑(targeted?drug?delivery?vehicle)應特異性地作用于目標患病細胞，同時避免對健康細胞的毒副作用。此外，遞送劑應在很大程度上是非免疫原性的，在血液中具有長期的殘留時間并且是可生物降解的。此外，整個系統應適合于解決范圍廣泛的疾病并且適合于按比例放大并在商業規模水平上制造。

本發明提供了藥物遞送組合物、制造方法和用于治療性應用的治療方法，所述治療性應用可克服當前在藥物開發中所出現的多個挑戰。

發明概述

本申請涉及使用天然親和力向特定細胞、組織或器官類型定制藥物遞送藥劑的組合物。

在一些實施方案中，本發明提供了包含與生物相容性聚合物結合的靶向性氨基酸鏈的組合物。在一些實施方案中，所述組合物可提高藥物的溶解度。在一些實施方案中，所述生物相容性聚合物是脂肪酸。在一些實施方案中，所述脂肪酸是飽和脂肪酸。在一些實施方案中，所述脂肪酸是長度小于15個碳的脂肪酸鏈。在一些實施方案中，生物相容性聚合物是肉豆蔻酸。在一些實施方案中，所述靶向性氨基酸鏈與所述生物相容性聚合物共價連接。

在一些實施方案中，所述靶向性氨基酸鏈的長度小于50個氨基酸。在一些實施方案中，所述靶向性氨基酸鏈對跨膜分子具有親和力。在一些實施方案中，所述靶向性氨基酸鏈對受體具有親和力。在一些實施方案中，所述靶向性氨基酸鏈對HDL受體具有親和力。在一些實施方案中，所述靶向性氨基酸鏈對迅速分裂的細胞具有親和力。在一些實施方案中，所述靶向性氨基酸鏈對癌細胞具有親和力。在一些實施方案中，所述靶向性氨基酸鏈選自SEQ?ID?NO：1至62。

通過引用并入

本說明書中所提及的所有公開、專利和專利申請都通過引用并入本文，其程度如同具體地且單獨地指明每個單獨的公開、專利或專利申請通過引用并入。

附圖簡述

所附權利要求書中特別地陳述本發明的一些新穎特征。通過參照以下陳述示例性實施方案的詳細描述將獲得對本發明特征和優點的更好理解，其中使用了本發明的原理，并且其附圖為：

圖1示出了拉馬錢德蘭(Ramachandran)圖其舉例說明了用于定義α螺旋確認的和ψ骨架二面角的定義。

圖2示出了說明基本為球形的包含化療劑紫杉醇的藥物遞送載劑的透射電子顯微鏡圖像，其平均直徑為約20nm。