[發明專利]諸如NPS89636的鈣/陽離子感應受體(CASR)拮抗劑在治療炎性肺病(哮喘或COPD)中的應用

在審

• 申請號: 201380050084.3
• 申請日: 2013-09-25
• 公開（公告）號: CN104684551A
• 公開（公告）日: 2015-06-03
• 發明（設計）人: 丹妮拉·里卡迪;保羅·杰弗里·凱姆普;克里斯多弗·約翰·科里甘;杰里米·帕特里克·托馬斯·沃德
• 申請（專利權）人: 加的夫大學學院咨詢有限公司;倫敦皇家學院
• 主分類號: A61K31/138
• 分類號: A61K31/138;A61P11/00;A61P11/06;A61P11/08
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

本發明涉及用于治療炎性肺病的治療劑，炎性肺病特別是哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)，但不限于此；涉及所述治療劑的治療方法；包含所述治療劑和至少一種其他試劑的組合治療劑；以及含有以上的噴霧器或吸入器。本發明在醫學和獸醫領域具有應用。

發明介紹

炎性肺病通常具有慢性性質，它們增加發病率，并且可以最終導致死亡。炎性肺病包括一系列疾病，包括但不限于，哮喘、支氣管炎和慢性阻塞性肺病(COPD)。

在這類疾病中，哮喘影響了英國人口中的十二分之一，其中540萬人目前正在接受治療。英國是歐州青壯年哮喘發病率最高的國家之一，且在過去的30年中，報告哮喘癥狀的兒童數量增加了六倍。據估計，每天有三人死于哮喘。哮喘耗費NHS(英國國家醫療服務體系)每年大約十億英鎊，并因哮喘導致每年至少一百萬工作日的喪失。

此外，雖然目前的哮喘藥物療法對很多患者來說足以控制這個疾病，但是很大一部分患者反應并不好，而且繼續忍受癥狀和已有治療的不希望的作用。事實上，哮喘治療費用中的很大一部分針對即使利用現有治療手段過度治療但癥狀很難被控制的患者(接近總數的百分之十)。

因此，迫切需要更好的了解致病的過程，進而能夠研制出瞄準新鑒定的分子機制的新的治療試劑，進而提高患者的生活質量并降低哮喘治療成本。

哮喘的特征是由于支氣管痙攣、支氣管高反應性(BHR)、炎癥和氣道重建導致的過度的氣道狹窄。BHR表現為哮喘的氣道平滑肌對多種特異性和非特異性刺激反應過度，是基本的病理生理學特征。盡管BHR主要特征的詳細狀態已存在，但潛在原因卻依然不被充分理解。在哮喘中，多聚陽離子的血漿濃度顯著增加。事實上，諸如多聚精氨酸、多聚L-賴氨酸、精胺、嗜曙紅細胞衍生的陽離子蛋白(ECP)的多聚陽離子為哮喘嚴重程度的標志物，并有證據表明，它們可能直接貢獻于該疾病的發病機制。哮喘氣道粘膜中多聚陽離子的增加與哮喘中BHR/氣道重建之間的關聯長時間依賴就清楚了，并且已被判斷為歸因于它們的正電荷，但是將多聚陽離子增加與BHR關聯起來的確切分子機制依然未得到解釋。

但是在本文中，我們第一次證實：細胞外鈣/陽離子感應受體(CaSR)提供了多聚陽離子和哮喘中BHR/氣道重建之間的關聯，因此是用于哮喘治療的一個關鍵的新的分子靶點。

CaSR是一個多向性的G蛋白偶聯受體，在礦物離子代謝發揮基礎作用(參考近期綜述(1))。雖然細胞外Ca²⁺(Ca²⁺o)是該受體的生理配體，但是CaSR仍然可以被多種多聚陽離子激活，包括與哮喘有關的那些多聚陽離子，例如但不限于，多聚L-精氨酸，多聚L-賴氨酸和精胺(2)。CaSR信號轉導主要導致細胞內Ca²⁺(Ca²⁺i)動員，這在對于氣道平滑肌細胞的情況下，會進而調控細胞對收縮刺激的整體收縮反應，但也同時會影響到這些細胞的壽命、移動性和分泌性。

在本文中，我們證實：CaSR表達于人類和小鼠的氣道平滑肌(ASM)細胞，在氣道平滑肌細胞中，CaSR能夠被多聚陽離子(包括ECP)激活，并且這樣的效果可被拮抗劑阻斷，拮抗劑例如但不僅限于，CaSR的負性變構調節劑，稱為“calcilytic”。Calcilytic阻止由多聚陽離子誘發的支氣管縮窄，并在小鼠小葉內支氣管能作為溫和的支氣管擴張劑。此外，我們證實：在清醒的小鼠體內實驗中，霧化calcilytic可緩解由多聚陽離子誘發的BHR或接下來的卵清蛋白敏感化作用(哮喘的常見實驗模型)。最后，calcilytic可在兩種哺乳類物種中降低哮喘和COPD中炎癥細胞浸潤，即，卵清蛋白敏感化的/卵清蛋白激發的小鼠和脂多糖處理過的天竺鼠。綜上數據顯示，CaSR代表炎性肺病、特別是特殊哮喘和COPD的新的靶點。

值得注意的是，calcilytic對人類使用安全，并已經在治療骨質疏松上已處于二期臨床實驗。

基于近期的研究，由于它們能夠降低多聚陽離子誘發的氣道高反應性并作為支氣管擴張劑，我們在此教導，局部遞送的calcilytic可以用于抑制或反轉炎性肺病、特別是哮喘和COPD中的氣道平滑肌的功能異常。

發明描述

根據本發明的第一方面，提供了鈣/陽離子感應受體(CaSR)拮抗劑在治療炎性肺病中的用途。

根據本發明的第二方面，提供了鈣/陽離子感應受體(CaSR)拮抗劑在制備用于治療炎性肺病的藥物中的用途。