[發(fā)明專利]具有改善的溶出度和/或吸收的用于口服的藥物組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380048719.6
• 申請(qǐng)日: 2013-09-18
• 公開（公告）號(hào): CN104640547B
• 公開（公告）日: 2017-07-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 末藤孝志
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社
• 主分類號(hào): A61K31/5377
• 分類號(hào): A61K31/5377;A61K9/20;A61K47/12;A61K47/18;A61P29/00;A61P37/08
• 代理公司: 北京尚誠(chéng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11322
• 代理人: 龍淳

相關(guān)技術(shù)的交叉引用

本申請(qǐng)要求2012年9月19日提交的日本專利申請(qǐng)第2012-205681號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其公開內(nèi)容全部并入本文以供參考。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包括4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-嗎啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺、其鹽、或其溶劑化物的用于口服的藥物組合物。

背景技術(shù)

生物利用度是顯示所施用的藥物在全身循環(huán)中到達(dá)血液并在其中起作用的程度的指數(shù)，其是與藥效或毒性密切相關(guān)的臨床重要參數(shù)。對(duì)生物利用度較低的藥物的藥效或毒性的預(yù)測(cè)或控制是困難的，因?yàn)樗鼈冇袝r(shí)不能達(dá)到預(yù)期的藥效，或者其具有較大的個(gè)體內(nèi)或個(gè)體間差異。因此，獲得適當(dāng)?shù)纳锢枚仍谒幤烽_發(fā)中是重要的。口服藥物受胃腸道吸收效率以及肝臟和胃腸道中的新陳代謝的影響。具體地，對(duì)于難溶性藥物，改善從藥物制劑的藥物溶出度或者改善在水中的藥物溶解性對(duì)獲得適當(dāng)?shù)纳锢枚仁侵匾摹?/p>

4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-嗎啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺或其鹽是用于預(yù)防和/或治療由前列腺素D合成酶，具體地，造血前列腺素D合成酶的抑制作用引起的過敏性疾病、炎癥性疾病、退行性肌肉疾病等的藥物(專利文獻(xiàn)1)。然而，存在確保適當(dāng)?shù)纳锢枚冗@一問題，因?yàn)樗幬镌谥行詐H范圍內(nèi)的吸收和溶出度較低。

為了改善藥物溶出度和吸收，公知的是添加有機(jī)酸的方法。報(bào)道的技術(shù)包括，例如結(jié)合苯并咪唑化合物和pH調(diào)節(jié)劑比如富馬酸一鈉的技術(shù)(專利文獻(xiàn)2)、結(jié)合嗎啡喃衍生物和有機(jī)酸比如富馬酸的技術(shù)(專利文獻(xiàn)3)等。

然而，關(guān)于4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-嗎啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，不存在報(bào)道溶出度和/或吸收通過如在本發(fā)明中添加作為酸添加劑的特定有機(jī)酸而得到改善的文獻(xiàn)。

引用列表

專利文獻(xiàn)

PTL 1：WO2010/104024

PTL 2：WO2008/123536

PTL 3：WO2008/143240

發(fā)明內(nèi)容

技術(shù)問題

本發(fā)明的目的是提供包括4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-嗎啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺的用于口服的藥物組合物，該藥物組合物具有改善的溶出度和/或吸收。

問題的解決方案

本發(fā)明的發(fā)明人將不同類型的有機(jī)酸添加到4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-嗎啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺、其鹽、或其溶劑化物中以評(píng)估其相容性、溶出度和吸收。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過添加特定的有機(jī)酸例如己二酸、琥珀酸或富馬酸作為酸添加劑，可獲得具有優(yōu)異溶出度和吸收的用于口服的藥物組合物，而不影響4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-嗎啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺的穩(wěn)定性。因此完成本發(fā)明。

具體地，本發(fā)明提供用于口服的藥物組合物，其包括4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-嗎啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺、其鹽、或其溶劑化物，以及至少一種選自由己二酸、琥珀酸、富馬酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所組成之群中的有機(jī)酸。

發(fā)明的有益效果

本發(fā)明為患者和醫(yī)護(hù)專業(yè)人員提供了具有優(yōu)異溶出度和吸收的用于口服的藥物組合物，因?yàn)榛钚运幬锍煞值姆€(wěn)定性沒有受到不利影響，并且藥物組合物保證了其穩(wěn)定性。

附圖說明

圖1示出實(shí)施例2中溶出度測(cè)試的結(jié)果。

圖2示出實(shí)施例3中溶出度測(cè)試的結(jié)果。

圖3示出實(shí)施例4中吸收測(cè)試的結(jié)果。

圖4示出實(shí)施例5中吸收測(cè)試的結(jié)果。

圖5示出實(shí)施例5中吸收測(cè)試的結(jié)果。

具體實(shí)施方式

如貫穿本公開內(nèi)容所使用的，單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“該”包括單數(shù)和復(fù)數(shù)兩種，除非本文另外指明或上下文明顯矛盾。