[發明專利]制備氧可酮的方法

有效

• 申請號: 201380048441.2
• 申請日: 2013-08-02
• 公開（公告）號: CN104640868B
• 公開（公告）日: 2019-11-01
• 發明（設計）人: N·阿徹;M·楊;T·戴維斯;A·普瑞斯;M·比斯;B·賈米斯;E·格蘭特;B·海因里希;S·馬思魯
• 申請（專利權）人: 莊信萬豐股份有限公司
• 主分類號: C07D489/08
• 分類號: C07D489/08
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 柳冀

本發明提供了制備氧可酮酸加合物的方法，所述方法包括氫化14?羥基可待因酮和酸的水溶液以形成氧可酮酸加合物的溶液，其中所述氫化在一種或多種大于環境溫度的溫度在氫化催化劑和氫氣的存在下進行，其中氧可酮酸加合物的溶液包含由HPLC測定的≤約0.800面積％的量的6α?氧可醇。

本發明涉及合成具有改進的雜質特性的氧可酮生物堿和氧可酮 鹽、例如鹽酸鹽的改進的方法。

WO2005/097801(Euro-Celtique S.A.)描述了制備具有低于25 ppm的14-羥基可待因酮的氧可酮鹽酸鹽的方法。該方法包括：

(a)在“合適的pH”下氧化蒂巴因以形成14-羥基可待因酮“以 最小化或消除”14-羥基可待因酮中8,14-二羥基-7,8-二羥基可待因 酮的產生。該方法沒有被示例。

或

(b)處理先前制備和分離的氧可酮生物堿或鹽酸鹽，從而獲得具 有低于25ppm的14-羥基可待因酮的氧可酮鹽酸鹽。示例的方法包括 再氫化先前制備和分離的氧可酮生物堿或鹽酸鹽。

然而，WO2005/097801沒有描述在單一步驟中由常規制備的14- 羥基可待因酮制備具有低于25ppm的14-羥基可待因酮的氧可酮鹽酸 鹽的方法。而且，WO2005/097801也沒有提到根據本發明的方法制備 的6α-氧可醇(oxycodol)的量。

我們已開發出一種改進的方法，其克服了與現有技術方法相關的 缺陷。本方法適于大規模或工業化制造氧可酮生物堿和氧可酮鹽。

因此，在一方面，本發明提供了制備氧可酮酸加合物的方法，所 述方法包括氫化14-羥基可待因酮和酸的水溶液以形成氧可酮酸加合 物的溶液，其中氫化在大于環境溫度的一種或多種溫度在氫化催化劑 和氫氣的存在下進行，其中該氧可酮酸加合物的溶液包含由HPLC測定 的≤約0.800面積％的量的6α-氧可醇。

該方法包括氫化14-羥基可待因酮和酸的水溶液。初始反應混合 物的pH可為不會不利地影響反應的雜質特性的任何合適的pH。在一 種實施方式中，初始反應混合物的pH可范圍在約≥1.0至約<7.0。在 一些實施方式中，該pH可為≥約1.5。在一些實施方式中，該pH可為 ≥約2.0。在一些實施方式中，該pH可為≤約6.5。在一些實施方式中， 該pH可為≤約6.0。在一些實施方式中，該pH可為≤約5.5。在一種 實施方式中，初始反應混合物的pH可范圍在約≥2.0至約≤約5.5，例 如約5.0。該反應混合物的pH可在反應進行期間升高，如期望，該pH 可通過添加進一步的酸或酸/水的溶液來降低。

所述酸可選自乙酸，磷酸，檸檬酸，酒石酸，草酸，鹽酸和氫溴 酸酸。在一種實施方式中，所述酸為乙酸。在另一種實施方式中，所 述酸為磷酸。在再另一種實施方式中，所述酸為鹽酸。

所形成的氧可酮酸加合物的溶液對應于反應中使用的。因此，氧 可酮乙酸鹽對應于乙酸，氧可酮磷酸鹽對應于磷酸，氧可酮檸檬酸鹽 對應于檸檬酸，氧可酮酒石酸鹽對應于酒石酸，氧可酮草酸鹽對應于 草酸，氧可酮鹽酸鹽對應于鹽酸，以及氧可酮氫溴酸鹽對應于氫溴酸 酸。

可使用任何合適的水：酸的v/v比例。例如，水：酸的v/v比例 可為約10：0.01-約0.01：10，例如約5.0：1-約5.5：1。

酸：14-羥基可待因酮的比例可范圍在約1：2.0g/g-約1：2.5g/g， 例如約1：2.15g/g。14-羥基可待因酮：水的比例可范圍在約1：0.005- 約1：10，例如約1：0.01-約1：3.13g/g。水和/或酸的量沒有特 別限制，條件是存在足夠的水和/或酸以基本溶解14-羥基可待因酮。 就此而言，發明人發現，可將最少量的水加入反應混合物，并且當所 加入的水的量僅對應于會存在于水潤型催化劑中的量時，14-羥基可待 因酮的氫化已經成功地進行以生產具有低水平6α-氧可醇的氧可酮酸 加合物。當計算所使用的總水量時，可考慮催化劑和/或14-羥基可待 因酮(其也可濕潤地使用)中存在的水量。