[發(fā)明專利]用于抑制或防止腫瘤生長的骨橋蛋白肽片段

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380048390.3
• 申請日: 2013-07-19
• 公開（公告）號: CN104640989A
• 公開（公告）日: 2015-05-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蘇珊·R·里特林;彼得·朗堡·魏謝;安雅·塞雷娜
• 申請（專利權(quán)）人: 阿拉食品公司;福塞斯兒童口腔醫(yī)院（以福塞斯研究所名義營業(yè)）
• 主分類號: C12N15/19
• 分類號: C12N15/19;C07K14/52;A61K38/19;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;彭鯤鵬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及與骨橋蛋白衍生肽片段相關(guān)之分離的藥物活性分子、包含所述活性分子的藥物組合物和營養(yǎng)補充劑以及所述組合物和補充劑用于治療或預(yù)防腫瘤發(fā)生性癌(tumor-generating?cancer)的用途。

背景技術(shù)

骨橋蛋白(OPN)是最初分離自礦化骨的膠原性細胞外基質(zhì)的一種分泌型黏著糖磷蛋白(glycophosphoprotein)(Franzen?1985)。有多種不同類型的細胞表達骨橋蛋白，包括成骨細胞、動脈平滑肌細胞、白細胞、幾種類型的上皮細胞和不同譜系的轉(zhuǎn)化細胞(Denhardt?1995)。因此，已在許多組織中檢測到OPN，包括腎、胎盤、內(nèi)耳中的分泌上皮細胞和神經(jīng)節(jié)以及血管系統(tǒng)中的平滑肌(Butler?1996)。骨橋蛋白還存在于許多體液中，例如血漿、尿、膽汁和乳中，并且其在許多轉(zhuǎn)化細胞中表現(xiàn)出提高的表達(Senger?1988)。該蛋白質(zhì)是高度酸性的，其中約25％的氨基酸為天冬氨酸鹽/天冬氨酸和谷氨酸鹽/谷氨酸，并且OPN含有大量的磷酸化的氨基酸(Sorensen?1994)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)經(jīng)口施用骨橋蛋白抑制并且甚至可能防止癌腫瘤生長。該作用完全在意料之外。首先，從無文獻報道施用OPN具有與癌癥治療相關(guān)的有益作用；其次，非常意外的是經(jīng)口施用的蛋白質(zhì)在胃腸系統(tǒng)外具有醫(yī)療作用。

隨后，本發(fā)明人進行了進一步臨床前試驗(參見實施例6和7)，并證明了與OPN相關(guān)的小肽片段也抑制癌腫瘤的生長。

因此，本發(fā)明的一個方面涉及分離的藥物活性分子，其包含具有來自以下序列之至少三個氨基酸殘基的氨基酸序列：

-SEQ?ID?NO.1的153位至160位或相對于SEQ?ID?NO.1的153位至160位含有一個或更多個保守氨基酸替換的氨基酸序列，或者

-SEQ?ID?NO.2的160位至167位或相對于SEQ?ID?NO.2的160位至167位含有一個或更多個保守氨基酸替換的氨基酸序列。

本發(fā)明的另一方面涉及分離的藥物活性的骨橋蛋白衍生(OPN衍生)肽片段，其包含來自SEQ?ID?NO.1的140位至170位或來自SEQ?ID?NO.2的147位至177位的至少兩個氨基酸殘基的序列。

本發(fā)明的又一方面涉及本文限定之分離的藥物活性的OPN衍生肽片段或本文限定之分離的藥物活性分子，所述片段或分子用作藥物。例如，本發(fā)明可涉及包含一種或更多種本文限定之分離的藥物活性分子的活性劑，其用作藥物。

本發(fā)明的另一方面涉及包含一種或更多種本文限定之分離的藥物活性的OPN衍生肽片段或本文限定之分離的藥物活性分子或者甚至是由所述片段或分子組成的活性劑，其用于治療或預(yù)防涉及至少一個癌腫瘤的癌癥。

在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“涉及癌腫瘤的癌癥”指其間在患者體內(nèi)或體表(in?or?on?the?patient)形成至少一個癌腫瘤的癌癥疾病。所述至少一個癌腫瘤可以是癌癥的原發(fā)癌腫瘤或其后續(xù)轉(zhuǎn)移。

本發(fā)明的另一方面涉及治療或預(yù)防癌癥的方法，所述方法包括向患有癌癥的對象或正處于發(fā)生癌癥風(fēng)險之中的對象施用一定量的活性劑，所述活性劑包含一種或更多種本文限定之分離的藥物活性的OPN衍生肽片段或本文限定之分離的藥物活性分子或者甚至由所述片段或分子組成，所述量有效治療或預(yù)防所述癌癥，并且其中所述癌癥涉及至少一個癌腫瘤。

本發(fā)明的又一方面涉及藥物組合物，其包含：

-活性劑，所述活性劑包含一種或更多種本文限定之分離的藥物活性的OPN衍生肽片段或一種或更多種本文限定之分離的藥物活性分子或者甚至由所述片段或分子組成，和

-可藥用載體。

本發(fā)明的另一方面涉及營養(yǎng)補充劑，其包含：

-營養(yǎng)有效量的活性劑，所述活性劑包含一種或更多種本文限定之分離的藥物活性的OPN衍生肽片段或一種或更多種本文限定之分離的藥物活性分子或者甚至由所述片段或分子組成，和

-選自碳水化合物源、脂質(zhì)源和蛋白質(zhì)源的一種或更多種組分。

本文提供的一些方面涉及方法，所述方法包括向具有腫瘤細胞團的對象施用有效抑制腫瘤細胞生長或復(fù)制的量的活性劑。

在某些實施方案中，所述活性劑以約0.05mg/ml至約1g/ml的濃度施用。在另一些實施方案中，所述活性劑以約0.05mg/kg體重至約5g/kg的量施用。

在一些具體實施方案中，經(jīng)粘膜施用所述活性劑。在另一些實施方案中，經(jīng)口、經(jīng)舌下、經(jīng)口腔或經(jīng)鼻施用所述活性劑。