[發明專利]生產阿托伐他汀中間體的方法

無效

• 申請號: 201380047917.0
• 申請日: 2013-09-12
• 公開（公告）號: CN104619685A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發明（設計）人: 本·藍格·德;丹尼斯·海姆斯柯克;亨利克斯·利昂杜斯·瑪麗·艾森伯格
• 申請（專利權）人: 中化帝斯曼制藥有限公司荷蘭公司
• 主分類號: C07D207/34
• 分類號: C07D207/34;C07D319/06
• 代理公司: 北京東方億思知識產權代理有限責任公司 11258
• 代理人: 肖善強

發明領域

發明背景

阿托伐他汀([R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β-基-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半鈣鹽，(結構式IV)是作為酶3-羥基-3-甲基戊二?；?輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)的抑制劑有用的藥物成分，因此其作為降血脂和降血膽固醇藥劑有用。

可通過結構式I的中間體生產阿托伐他汀，其中結構式I的中間體可產生于Paal-Knorr類型縮合反應中，該反應涉及使結構式II的化合物

與結構式III的化合物

反應，其中R1和R2可以相同或不同，并且選自H；直鏈或分支的、被取代或未被取代的C1-C6烷基；或者R1和R2共同表示結構式CRaRb的亞烷基(alkylidene)基團，其中Ra和Rb可以相同或不同，并且選自具有1-6個原子的烷基基團，其中R3表示C1-C6烷基基團。

WO2006/097909中描述了這種反應。所述反應的一個缺點是產率不足。另一個缺點是反應溫度過高。

發明詳述

因此，本發明提供用于生產結構式I的化合物的方法，

所述方法包括：使結構式II的化合物

與結構式III的化合物

反應，其中R1和R2可以相同或不同，并且選自H；直鏈或分支的、被取代或未被取代的C1-C6烷基；或者R1和R2共同表示結構式CRaRb的亞烷基基團，其中Ra和Rb可以相同或不同，并且選自具有1-6個原子的烷基基團，優選地Ra和Rb是甲基或形成環己基或環戊基基團，最優選地Ra和Rb是甲基，并且其中R3表示C1-C6烷基基團，優選地R3是異丙基、2-丁基、環己基或叔丁基，最優選地R3是異丙基，其中所述反應在堿存在時進行。

本發明的反應作為Paal-Knorr縮合類型反應為本領域技術人員所知。

發明人已出乎意料地發現：使用堿可允許較低的反應溫度和/或可導致較高產率。另外，還可省略相分離步驟。

可以以任意順序向過程中加入堿。例如，堿可以與其它反應物一起加入。

堿可包含仲胺。本領域技術人員沒有動機將仲胺包括在所述方法中，因為仲胺能夠與存在于結構式II的化合物中的酮官能團反應并導致不想要的副產物。能夠使用的堿包括環狀或非環狀的脂族仲胺、芳族仲胺或雜芳族仲胺，例如二乙胺、哌啶、嗎啉和二-異丙胺。優選的堿包含二-異丙胺。

結構式II的化合物可包含2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯乙基]-4-甲基-3-氧代戊酸苯基酰胺。

結構式III的化合物可包含胺(即作為游離胺)或者其有機或無機酸，或者它們的混合物。所述化合物可包含(4R,6R)-1,3-二惡烷-4-乙酸,6-(2-氨甲基)-2,2-二甲基-,1-甲基乙基酯((4R,6R)-1,3-dioxane-4-acetic?acid,6-(2-aminomethyl)-2,2-dimethyl-,1-methylethylester)的有機酸鹽或無機酸鹽。優選地，結構式III的化合物包含有機酸鹽、更優選地特戊酸鹽。

反應溫度和反應時間是使得結構式I的化合物被產生的反應溫度和反應時間。合適的反應溫度可在50-100℃之間，優選地在55-75℃范圍內，更優選地在60-70℃范圍內。溫度優選地≤95℃，更優選地≤90℃，≤85℃，甚至更優選地≤80℃，最優選地≤75℃。反應時間不太關鍵，其可在例如10-100小時范圍內。通常，在較高溫度下，反應將進行得更快，而較低的反應溫度需要較長反應時間。在反應過程中，本領域技術人員能夠容易地監測結構式I的化合物的形成(例如通過HPLC)以判斷反應何時完成。

可在環己烷和/或N-甲基-吡咯烷酮存在時進行反應。加入環己烷和/或N-甲基-吡咯烷酮可導致更高的產率和/或可縮短反應時間和/或有利于分離。

可在減壓(即低于大氣壓強)條件下進行反應。在減壓條件下進行反應可導致甚至進一步增加產率和/或減少反應時間。優選地，反應壓力在500-700Torr之間，甚至更優選地在600-650Torr之間，優選地在真空下進行反應。Torr是工業過程中使用的被普遍接受的壓強單位，它為本領域技術人員所公知。換算為：100000Pa相當于750.06torr。