[發明專利]超級因子和合成因子：具有新的和增強的信號傳導活性的經改造細胞因子

在審

• 申請號: 201380047839.4
• 申請日: 2013-08-08
• 公開（公告）號: CN104619334A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發明（設計）人: C·K·加西亞;D·L·巴特斯;I·莫拉加
• 申請（專利權）人: 利蘭斯坦福初級大學董事會
• 主分類號: A61K38/20
• 分類號: A61K38/20;C07K14/54;A61P37/02
• 代理公司: 北京權泰知識產權代理事務所(普通合伙) 11460
• 代理人: 任永利

相關申請的交叉引用

本申請要求在2013年5月21日提交的美國臨時專利申請第61/825,980號、在2012年11月13日提交的美國臨時專利申請第61/725,791號，以及在2012年8月9日提交的美國臨時專利申請第61/681,490號的優先權，上述每一申請的公開內容出于所有目的以引用方式整體并入本文。

背景

細胞因子是由許多細胞分泌的小的細胞信號傳導分子并且是廣泛用于細胞間通信的一類信號傳導分子。細胞因子調節關鍵的細胞功能，包括分化、增殖和凋亡/抗凋亡。

許多細胞因子通過以下方式介導刺激作用：首先與相對高親和力的細胞因子受體鏈(通常標記為“α”)相互作用，之后與不同細胞因子共有共有的受體鏈(共有受體鏈)相對低親和力的相互作用。細胞因子與第一高親和力受體的結合產生復合表面，所述共有受體鏈可隨后與該復合表面結合。

白細胞介素-4(IL-4)為這種細胞因子之典型。IL-4的主結合鏈是IL-4受體α(IL-4Rα)。IL-4/IL-4Rα復合物充當IL-4受體的第二組分γc的配體。另外，IL-4/IL-4Rα復合物充當白細胞介素-13(IL-13)受體α1(IL-13Rα1)的配體。與IL-4不同，IL-13不結合至IL-4Rα，但是IL-13/IL-13Rα1復合物結合至IL-4Rα。

因為IL-4和IL-13可以通過不同的受體進行信號傳導，所以可以假設IL-4和IL-13能夠激活不同的信號轉導通道。實際上，γc激活酪氨酸激酶Janus激酶3(JAK3)，而IL-13Rα1激活Tyk2和JAK2。被激活的JAK介導IL-4R對保守的酪氨酸殘基的胞質尾區磷酸化，所述保守的酪氨酸殘基充當包含Src同源2(SH2)域的蛋白的停靠位點。三個緊密成簇的酪氨酸殘基充當信號轉導和轉錄激活蛋白6(STAT6)的停靠位點，所述STAT6是選擇性地偶聯至IL-4Rα鏈的轉錄因子。IL-13與IL-13Rα1的結合還通過IL-13/IL-13Rα1復合物與IL-4Rα的結合而激活STAT6。

除了STAT6，IL-4募集和激活IRS-2。結構-功能分析已經顯示IL-4Rα的跨膜結構域上的酪氨酸殘基[Tyr⁴⁹⁷，胰島素/IL-4R基序(I4R)的部分]是在IL-4Rα已經被IL-4激活之后IRS-2停靠至IL-4Rα所必需的。JAK1和JAK3隨后磷酸化結合IL-4Rα的IRS-2。IRS-2的激活導致磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和下游蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt的激活，這種途徑被認為介導許多細胞類型中的生長信號和存活信號。實際上，這種途徑對表達I型IL-4R的細胞(NK細胞、T細胞，以及B細胞)中的IL-4-介導的生長是重要的。

雖然IL-4Rα是普遍存在的，但是γ_c而非IL-13Rα1存在于T細胞、自然殺傷(NK)細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞以及大部分小鼠B細胞上(大部分人B細胞表達γ_c和IL-13Rα1兩者)。因此，IL-4而不是IL-13，促進天然T細胞分化成T_H2細胞，并且IL-4顯得比IL-13對小鼠IgE反應的誘導更加重要。

一些骨髓源細胞，包括巨噬細胞和樹突狀細胞，表達γ_c和IL-13Rα1兩者并且因此對IL-4和IL-13兩者應答。這兩種受體亞基在這些細胞的不同亞群上的相對豐度差異可以部分地負責其對IL-4相對于對IL-13的相對反應性。在大部分非骨髓源細胞(包括平滑肌細胞和上皮細胞)上發現的是IL-13Rα1，但很少或沒有γ_c亞基；因此，與IL-13相比，IL-4在刺激這些細胞方面并沒有固有的優勢。

在20世紀90年代早期，進行了使用IL-4治療癌癥的臨床試驗。已經觀察到IL-4誘導體外白血病淋巴母細胞的生長抑制和凋亡。這些觀測已在使用移植到免疫缺陷型小鼠中的人白血病細胞的實驗中得到證實。不幸地是，IL-4的臨床有效性受到細胞因子的多效活性的限制，所述多效活性包括腎毒性、肝毒性、神經毒性和胃腸道毒性以及血管滲漏綜合征，這與IL-4與非造血細胞的結合相關。因此，“野生型”IL-4作為治療劑的用途受到其結合造成不良反應的細胞類型的能力的限制。

因此，本領域中存在對具有對一種受體相對于另一種受體的增加的選擇性的分子的需求；使用IL-4作為實例，其對γc相對于IL-13Rα1增加的選擇性可以是有利的，或者反之亦然。