[發明專利]作為用于治療數種疾病如抑郁癥、糖尿病和帕金森病的TAAR調節劑的吡唑甲酰胺衍生物

在審

• 申請號: 201380047584.1
• 申請日: 2013-09-11
• 公開（公告）號: CN104619700A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發明（設計）人: 吉多·加利;羅杰·諾克羅斯;菲利普·普夫利格
• 申請（專利權）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;C07D413/14;C07D401/12;C07D413/12;C07D417/14;A61K31/454;A61K31/5377;A61K31/4155;A61P25/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 陳平;柳春琦

本發明涉及式I的化合物

其中

R¹是苯基，其任選地被鹵素，低級烷基，低級環烷基，低級烷氧基，氰基，被鹵素取代的低級烷基，被羥基取代的低級烷基，被鹵素取代的低級烷氧基或被羥基取代的低級烷氧基取代；或是

吡啶-2，3或4-基，其任選地被鹵素，低級烷基，低級環烷基，氰基，被鹵素取代的低級烷基，被羥基取代的低級烷基，低級烷氧基，被鹵素取代的低級烷氧基或被羥基取代的低級烷氧基取代；或是

嘧啶-2，4或5-基，其任選地被鹵素，低級烷基，低級環烷基，被羥基取代的低級烷基或被鹵素取代的低級烷基取代；或是

吡嗪-2-基，其任選地被鹵素，低級烷基，低級環烷基，被鹵素取代的低級烷基，被羥基取代的低級烷基或氰基取代；或是

2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯-5-基，或是

噻唑基，其任選地由被鹵素取代的低級烷基取代；

R²是氫或低級烷基；

R³是氫，氨基或低級烷基；

Z是鍵，-CH₂-或-O-；

或涉及其藥學上適用的酸加成鹽。

本發明包括所有外消旋混合物，所有它們相應的對映異構體和/或光學異構體。此外，式I的化合物的所有互變異構形式也被本發明包括。

現在發現式I的化合物對痕量胺相關受體(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的親和性。所述化合物可以用于以下疾病的治療：抑郁癥(depression)、焦慮癥(anxiety?disorders)、雙相性精神障礙(bipolar?disorder)、注意渙散多動癥(attention?deficit?hyperactivity?disorder)(ADHD)、應激相關障礙(stress-related?disorders)、精神病性精神障礙(psychotic?disorders)如精神分裂癥(schizophrenia)、神經病(neurological?diseases)如帕金森病(Parkinson’s?disease)、神經變性疾病(neurodegenerative?disorders)如阿爾茨海默病(Alzheimer’s?disease)、癲癇(epilepsy)、偏頭痛(migraine)、高血壓(hypertension)、精神作用物質濫用(substance?abuse)和代謝性疾病(metabolic?disorders)如進食障礙(eating?disorders)、糖尿病(diabetes)、糖尿病并發癥(diabetic?complications)、肥胖癥(obesity)、異常脂肪血癥(dyslipidemia)、能量消耗和同化障礙(disorders?of?energy?consumption?and?assimilation)、體溫穩態紊亂和功能障礙(disorders?and?malfunction?of?body?temperaturehomeostasis)、睡眠和晝夜節律障礙(disorders?of?sleep?and?circadian?rhythm)、以及心血管疾病(cardiovascular?disorders)。

對于可以結合至腎上腺素能受體的化合物報道的一些生理效應(即心血管效應、低血壓、鎮靜誘導)(WO02/076950，WO97/12874或EP?0717?037)在旨在治療如上所述的中樞神經系統疾病的藥物的情況下可能被認為是不適宜的副作用。因此，適宜的是獲得與腎上腺素能受體比較對于TAAR1受體具有選擇性的藥物。本發明的目標物對TAAR1受體顯示超過腎上腺素能受體的選擇性，尤其是與人類和大鼠α1和α2腎上腺素能受體比較的良好選擇性。

經典的生物胺(血清素，去甲腎上腺素，腎上腺素，多巴胺，組胺)在中樞和外周神經系統中作為神經遞質發揮重要的作用[1]。它們的合成和儲存，以及它們在釋放后的降解和再吸收被嚴格調節。已知生物胺水平的不平衡在很多病理情況下是造成改變的腦功能的原因[2-5]。第二類的內源胺化合物，即通常所說的痕量胺(TA)與經典的生物胺在結構、新陳代謝和亞細胞定位方面顯著地重疊。TA包括p-酪胺、β-苯基乙胺、色胺和章魚胺，并且它們在哺乳動物神經系統中以通常比經典的生物胺低的水平存在[6]。

它們的調節異常與多種精神病學疾病相關，如精神分裂癥和抑郁癥[7]，以及其他病情如注意渙散多動癥、偏頭痛、帕金森病、精神作用物質濫用和進食障礙[8，9]。