[發明專利]用于治療高鈣血癥患者高鉀血癥的微孔硅酸鋯以及用于治療高鉀血癥的改進的含鈣組合物

在審

• 申請號: 201380047054.7
• 申請日: 2013-07-11
• 公開（公告）號: CN104968336A
• 公開（公告）日: 2015-10-07
• 發明（設計）人: D·J·凱澤;A·F·古伊勒姆
• 申請（專利權）人: ZS制藥公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/14;A61K33/24
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 宋衛霞;黃革生

相關申請

本申請要求2012年7月11日提交的美國臨時專利申請序列第61/670,415號以及2013年3月15日提交的美國臨時專利申請序列第61/800,291號的權益，這兩篇臨時申請的內容以引用的方式全部并入本文中。

發明背景

(i)發明領域

本發明涉及配制來從胃腸道以增高的速率去除例如鉀離子或銨離子的毒素、而同時避免去除鈣的新穎微孔硅酸鋯(“ZS”)組合物。本發明的優選組合物還避免某些不合意副作用，包括顆粒潛在進入患者的血流和患者尿液pH值的潛在增大。這些組合物尤其可用于高鉀血癥的治療性治療。還公開具有增高的純度和鉀交換容量(KEC)的微孔ZS組合物，以及制備所述微孔ZS組合物的方法。另外，本發明涉及微孔ZS組合物從高鈣血癥患者去除鈣以及如鉀離子或銨離子的毒素的用途。

(i)相關技術的描述

急性高鉀血癥是由升高的血清鉀水平所導致的嚴重危及生命的病狀。鉀是普遍存在的離子，涉及在人體的多種過程中。其為最豐富的細胞內陽離子并且對于許多生理過程至關重要，所述生理過程包括維持細胞膜電位、細胞容積的穩態以及動作電位的傳輸。其主要膳食來源為蔬菜(番茄和馬鈴薯)、水果(橘、香蕉)以及肉類。血漿中的正常鉀水平介于3.5至5.0mmol/l之間，腎臟是鉀水平的主要調控體。腎臟消除鉀是被動的(通過腎小球)，其中在近端小管和髓袢升支中主動再吸收。在遠端小管和集合管中主動排泄鉀，這兩個過程均由醛固酮控制。

增加的細胞外鉀水平導致細胞膜電位去極化。這種去極化使一些電壓門控的鈉通道開放，但不足以生成動作電位。一段短的時間段后，開放的鈉通道失活并且變得難控制，從而使生成動作電位的閾值增大。這導致神經肌肉、心臟以及胃腸器官系統受損，并且這種受損造成高鉀血癥的可見癥狀。最關注的是對心臟系統的作用，其中心臟傳導的受損可導致致命性心律失常，如心搏停止或心室纖維性顫動。由于造成致命性心律失常的潛力，高鉀血癥代表必須立即糾正的急性代謝緊急情況。

當血清鉀過度產生(經口攝入、組織分解)時，高鉀血癥可形成。高鉀血癥的最常見病因是無效清除，其可為激素性的(如在醛固酮不足中)、藥理性的(用ACE抑制劑或血管緊張素受體封閉劑治療)或更常見地是由于腎功能降低或晚期心力衰竭。高鉀血癥的最常見病因是腎功能不全，并且腎衰竭的程度與血清鉀(S-K)水平之間存在密切相關性。另外，許多不同的常用藥物引起高鉀血癥，如ACE抑制劑、血管緊張素受體封閉劑、保鉀利尿劑(例如阿米洛利(amiloride))、NSAID(如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、塞來考昔(celecoxib))、肝素以及某些細胞毒性和/或抗生素藥物(如環孢霉素(cyclosporin)和三甲氧芐二氨嘧啶(trimethoprim))。最后，β受體封閉劑地高辛(digoxin)或琥珀酰膽堿是高鉀血癥的其他熟知病因。另外，晚期程度的充血性心臟病、大面積受傷、燒傷或血管內溶血引起高鉀血癥，如代謝性酸中毒一般，其最通常作為糖尿病性酮癥酸中毒的一部分。

高鉀血癥的癥狀有些非特異性，并且通常包括不適、心悸以及肌無力或心律失常體征，如心悸、心動過緩-心動過速或暈眩/昏厥。然而，高鉀血癥通常在醫學病癥的常規血液篩檢測試期間被檢測到或在已形成嚴重并發癥如心律失常或突然死亡之后被檢測到。診斷通過S-K測量值明顯確立。

治療取決于S-K水平。在較輕度情況下(S-K介于5-6.5mmol/l)之間，用結合鉀的樹脂()進行急性治療組合膳食建議(低鉀飲食)和藥物治療(如果用引起高鉀血癥的藥物進行治療)的可能的調整是護理標準；如果S-K高于6.5mmol/l或如果存在心律失常，則要求進行緊急降低鉀并且用醫療設備進行密切監測。典型地，使用以下治療：

·一種結合腸內的鉀并且因此增加糞便排泄，從而降低S-K水平的樹脂。然而，由于已示出引起腸梗阻和潛在的破裂。另外，在治療同時需要誘發腹瀉。這些因素均降低用治療的適合性。

·胰島素IV(+葡萄糖來預防低血糖癥)，其使鉀移動至細胞中并且從血液移走。

·鈣補充。鈣不會減低S-K，但其減小心肌興奮性并且因此使心肌穩定，從而降低心律失常的風險。

·碳酸氫鹽。碳酸氫根離子將刺激K₊交換Na₊，因此引起對鈉-鉀ATP酶的刺激。

·透析(在重癥病例中)。