[發(fā)明專利]一種檢測(cè)肺癌患者化療抗性的新方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380047001.5
• 申請(qǐng)日: 2013-07-24
• 公開（公告）號(hào): CN104619343A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: N·貝羅伊斯;D·圖雅;M·瓦蘭戈特;E·奧西那加
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 雪松-西奈醫(yī)學(xué)中心
• 主分類號(hào): A61K39/395
• 分類號(hào): A61K39/395;A61K39/00;C12Q1/68;C12Q1/48
• 代理公司: 北京市浩天知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11276
• 代理人: 劉云貴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及O-糖基化通路的酶在腫瘤細(xì)胞對(duì)化療抗性中的作用。特別地，本發(fā)明提供了新的分子靶，即GalNAc-T13(還被稱為ppGalNAc-T13)，作為肺腺癌化學(xué)抗性的診斷標(biāo)志物。

背景技術(shù)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)一直是美國(guó)和全球癌癥相關(guān)的死亡率的主要原因。將NSCLC通過組織學(xué)分類為腺癌、鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌(Beasley等,2005)。在美國(guó)，腺癌已經(jīng)超過了鱗狀細(xì)胞組織學(xué)成為最常見類型的NSCLC。多數(shù)用化療治療的癌癥患者將遭受嚴(yán)重毒性，因?yàn)閷?duì)使用抗癌藥物的單一療法的反應(yīng)率比針對(duì)其它疾病的療法的反應(yīng)率低得多并且此外抗癌藥物的有效劑量水平通常接近毒性劑量水平或與之重疊。因此，鑒別可能對(duì)抗癌藥物治療有反應(yīng)的患者是重要的。生物標(biāo)志物的開發(fā)對(duì)于預(yù)測(cè)這些藥劑對(duì)相關(guān)靶的作用所必需的。開發(fā)生物標(biāo)志物的目標(biāo)是設(shè)計(jì)預(yù)測(cè)分子靶向藥物的功效(包括反應(yīng)率、無進(jìn)展存活率(PFS)和總存活率(OS))的方法。如果生物標(biāo)志物允許我們選擇可能表現(xiàn)出良好治療反應(yīng)的患者群體，則這對(duì)于患者和醫(yī)生兩者是有利的(Saijo,2012)。

糖綴合物已被證明在癌癥生物學(xué)中進(jìn)行了相關(guān)功能。已開發(fā)了幾種基于檢測(cè)糖基化變化的診斷程序并將其納入至護(hù)理實(shí)踐中(Adamczyk等,2012)。O-糖基化變化發(fā)生在多種癌中，從而導(dǎo)致可組成可在診斷和預(yù)后中利用(Reis等,2010)，以及用于開發(fā)癌癥疫苗(Tarp和Clausen,2008)的有用靶的分子表達(dá)。O-連接的糖基化的合成于高爾基體中在由UDP-N-乙酰基-D-半乳糖胺：多肽N-乙酰基氨基半乳糖基轉(zhuǎn)移酶(ppGalNAc-Ts,EC?2.4.2.41)催化的反應(yīng)中通過α-N乙酰基半乳糖胺殘基(GalNAc)與Ser/Thr殘基的羥基的共價(jià)鍵合開始。ppGalNAc-Ts是一種復(fù)雜的同功酶家族(Ten?Hagen等,2003)，迄今為止已經(jīng)表征了其中20個(gè)成員(Bennett等,2012)。相較于正常組織，已發(fā)現(xiàn)它們?cè)趷盒越M織中差異表達(dá)(Mandel等,1999；Berois等,2006b)。發(fā)現(xiàn)GALNT3基因的過表達(dá)促進(jìn)了胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)(Taniuchi等,2011)并且使GALNT12(正常結(jié)腸細(xì)胞中高度表達(dá)的基因)的體細(xì)胞和生殖系突變失活與結(jié)腸癌癥進(jìn)展有關(guān)(Guda等,2009)。越來越多的證據(jù)表明這些酶可能是有用的腫瘤標(biāo)志物。例如，已經(jīng)顯示GalNAc-T3表達(dá)與膽囊癌患者中不良臨床結(jié)果相關(guān)(Miyahara等,2004)；骨髓樣品中的GalNAc-T6表達(dá)與淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者中的不良臨床結(jié)果相關(guān)(Freire等,2006)。就肺癌而言，GalNAc-T3的低表達(dá)可能是在預(yù)測(cè)腺癌患者和I期疾病患者的不良預(yù)后和早期復(fù)發(fā)中有用的標(biāo)志物(Gu等,2004)。本發(fā)明人之前已經(jīng)顯示相較于原發(fā)性腫瘤，GALNT13(編碼GalNAc-T13同功酶的基因)是轉(zhuǎn)移性成神經(jīng)細(xì)胞中的最上調(diào)基因，并且發(fā)現(xiàn)診斷時(shí)GALNT13在骨髓中的表達(dá)是神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的不良臨床結(jié)果的預(yù)測(cè)指標(biāo)(Berois等,2006a)。在此本發(fā)明人證實(shí)GalNAc-T13在人肺癌細(xì)胞中表達(dá)。

發(fā)明概述

結(jié)合系統(tǒng)、組合物及方法描述和說明了以下實(shí)施方案和其方面，其意為示例性的并不限制范圍。

本文描述了方法、測(cè)定和方法，其包括獲得包含來自希望了解化療抗性可能性的癌癥患者的腫瘤細(xì)胞的樣品，測(cè)定樣品以確定GalNac-T13或其變體的水平，及確定受試者具有化療抗性的可能性增加(如果GalNac-T13或其變體的水平相對(duì)于參考樣品升高)，或確定受試者具有化療抗性可能性減小(如果GalNac-T13或其變體的水平與參考樣品相同或相對(duì)于參考樣品降低)。

在本文描述的方法、測(cè)定和方法的各種實(shí)施方案中，受試者是人。在一些實(shí)施方案中，受試者已經(jīng)進(jìn)行了新輔助療法。在一些實(shí)施方案中，分析GalNAc-T13或其變體在從受試者獲得的樣品中的水平包括測(cè)量編碼GalNAc-T13或其變體的核酸水平、GalNAc-T13或其變體的蛋白水平或其組合。在一些實(shí)施方案中，來自受試者的樣品是在癌癥治療之前、期間或之后獲得。在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者患有癌癥，例如肺癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，肺癌是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，NSCLC是腺癌。在各種實(shí)施方案中，來自受試者的樣品獲自組織、血液、血漿或其組合

附圖說明

以參考圖示說明了示例性實(shí)施方案。本文公開的實(shí)施方案和附圖意欲被認(rèn)為是說明性的而非限制性的。