[發(fā)明專利]阿戈美拉汀的穩(wěn)定的無定形形式、其制備方法和含有其的藥物組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380046980.2
• 申請(qǐng)日: 2013-09-11
• 公開（公告）號(hào): CN104619346A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: D·拉法格;M·蘭什;C·普瓦里耶;P·勒泰利耶;J-M·佩昂;Y·羅;H·單;Y·沈
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 法國施維雅藥廠;上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號(hào): A61K47/30
• 分類號(hào): A61K47/30;A61K9/20;C07C231/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 張朔;黃革生

本發(fā)明涉及阿戈美拉汀或式(I)的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的穩(wěn)定的無定形形式：

其制備方法以及含有其的藥物組合物。

阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。

實(shí)際上，其具有雙重特性，一方面它是褪黑激素能系統(tǒng)受體的激動(dòng)劑，另一方面，它是5-HT_2C受體的拮抗劑。這些性質(zhì)使得它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有活性，更特別是在治療重癥抑郁、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、時(shí)差導(dǎo)致的失眠和疲憊、食欲障礙和肥胖中具有活性。

阿戈美拉汀、其結(jié)晶形式、其復(fù)合物、其共晶體、其與可藥用酸或堿的加成鹽、其制備方法及其在治療中的用途已經(jīng)描述在如下專利申請(qǐng)中：EP0447285、WO2005/077887、WO2007/015003、WO2007/015002、WO2007/015004、WO2010/097052、WO2010/102554、CN101955440、WO2011/050742、CN102050756、WO2011/006387、WO2011/075943、CN101774937、WO2011/006387、CN101870662和CN102030673。

而且，阿戈美拉汀是一種具有極低生物利用度且因此具有大的個(gè)體間差異的缺點(diǎn)的活性成分。這種低生物利用度部分地與阿戈美拉汀在水中的溶解度有關(guān)，所述溶解度為在25℃小于0.15mg/mL。

考慮到該化合物的藥用價(jià)值及其生物利用度差，無定形形式顯示是一種可能的策略，因?yàn)橐阎腆w化合物的無定形形式具有比其相應(yīng)結(jié)晶形式好的溶出性質(zhì)。

本申請(qǐng)人現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)：阿戈美拉汀具有無定形狀態(tài)，已經(jīng)通過掃描量熱分析或DSC(“差示掃描量熱法”)測定了其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在-6℃處。高于溫度時(shí)，該活性成分進(jìn)行向結(jié)晶形式的轉(zhuǎn)變。因此，在環(huán)境溫度下保持阿戈美拉汀為無定形狀態(tài)是不可能的。

因此，所提出的技術(shù)問題是使得能夠獲得在制劑中的阿戈美拉汀的無定形形式，這與其在制藥工業(yè)中的應(yīng)用是相一致的，特別是就穩(wěn)定性和在常規(guī)條件下貯存而言。

本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的解決方法包括形成活性成分在固體基質(zhì)中的分散體，所述固體基質(zhì)包圍分子并防止它們形成晶格。活性成分在基質(zhì)內(nèi)越稀，無定形的形成就越多。其結(jié)果是：含有無定形活性成分的片劑的尺寸由于基質(zhì)而大量增加，這對(duì)于必須吞服它們的患者構(gòu)成了一個(gè)主要缺點(diǎn)。因此，另外的挑戰(zhàn)在于使為了活性成分的利益所用的基質(zhì)的量最低、同時(shí)仍然防止了形成晶格。

已經(jīng)使用阿戈美拉汀在環(huán)糊精或海藻糖(它們通常用于形成“主體-客體”類型的復(fù)合物)中進(jìn)行了試驗(yàn)，但是從來不可能以超過時(shí)間穩(wěn)定的方式獲得所尋求的復(fù)合物類型。

本申請(qǐng)人現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)：以可重現(xiàn)和工業(yè)上可行的方式獲得無定形形式的阿戈美拉汀的穩(wěn)定制劑是可能的。這種新的穩(wěn)定形式允許用于制藥工業(yè)。而且，其允許高的活性成分含量，產(chǎn)生了與被患者服用完全相符的最終制劑尺寸。

因此，本發(fā)明涉及阿戈美拉汀的穩(wěn)定的無定形形式。“穩(wěn)定”理解為阿戈美拉汀的無定形形式當(dāng)經(jīng)受溫度和濕度變性儲(chǔ)存條件達(dá)至少一周時(shí)被保持。本發(fā)明的溫度和濕度變性條件將是平均的，例如40℃/75％RH(相對(duì)濕度)、30℃/65％RH、50℃、70℃等。

更特別地，本發(fā)明包括阿戈美拉汀在有機(jī)聚合物內(nèi)的固體分散體，可以理解，阿戈美拉汀占分散體重量的至少30％。根據(jù)所選的有機(jī)聚合物增加阿戈美拉汀的重量百分比是可能的。其中阿戈美拉汀的重量百分比為30％至50％、更優(yōu)選30％至40％的固體分散體是優(yōu)選的。令人驚奇的是，即使在那些高的活性成分含量下，阿戈美拉汀的無定形形式也得以保持——以超過時(shí)間穩(wěn)定的方式。而且，除了采用活性成分的無定形化通常可預(yù)期到的溶出速率的改善之外，所獲得的阿戈美拉汀溶解度也極大地增加，充分地超過了對(duì)結(jié)晶阿戈美拉汀所測定的溶解度，其為至少三倍，在一些情況下為乘以因子8。該結(jié)果是完全出人意料的，因?yàn)殡m然本領(lǐng)域中大量出版物描述了通過設(shè)計(jì)穩(wěn)定的固體分散體來改善活性成分的生物藥劑學(xué)性能(溶解度、溶出速率)，但是這是用于負(fù)荷少于20％的活性成分的(Lin等人,International?Journal?of?Pharmaceutics,1996,127,261-272)。

令人驚奇的是，活性成分的溶解度增加保持了至少4小時(shí)。

本發(fā)明中所用的聚合物更特別涉及甲基丙烯酸復(fù)合物或乙烯基或纖維素聚合物。