[發明專利]磺酰脒化合物的制造方法

有效

• 申請號: 201380046596.2
• 申請日: 2013-09-06
• 公開（公告）號: CN104603114B
• 公開（公告）日: 2017-06-20
• 發明（設計）人: 菊地孝;吉田信也;中村純;秋葉賢宏;吉野壽高;中川秀一;佐藤喜一
• 申請（專利權）人: 安斯泰來制藥株式會社
• 主分類號: C07D235/12
• 分類號: C07D235/12;C07D309/12;C07D405/12
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司11219
• 代理人: 王海川,穆德駿

技術領域

本發明涉及(2R)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-亞基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羥基丙脒(以下，有時稱為“化合物A”或“式(I)的化合物”)的制造法以及該制造法中的合成中間體。此外，本發明還涉及式(I)的化合物的晶體。

背景技術

已知化合物A具有優良的促性腺激素釋放激素(Gonadotropin Releasing Hormone；GnRH)受體拮抗作用，作為性激素依賴性疾病(例如，前列腺癌、乳腺癌、子宮內膜異位癥、子宮肌瘤、前列腺肥大癥等)的治療劑有用(專利文獻1)。

專利文獻1中，化合物A公開在實施例726中，并記載了通過與實施例696的化合物同樣的方法來制造。在此，記載了實施例696的化合物通過在四氫呋喃中在氫化鈉存在下使(2R)-2-羥基丙脒鹽酸鹽與5-[2-(1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-亞基)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯磺酰氯進行磺酰脒化反應后、經過分液操作和利用柱的純化來制造。但是，該制造法中，為了將雜質除去，需要利用柱進行純化，期望建立不利用柱進行純化就能夠純度良好地得到化合物A的適合工業生產的制造法。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：國際公開第WO2006/106812號小冊子

發明內容

發明所要解決的問題

本發明的目的在于提供不利用柱進行純化就能夠純度良好地得到化合物A的適合工業生產的制造法。

用于解決問題的手段

本發明人在對不利用柱進行純化就能夠純度良好地得到化合物A的適合工業生產的制造法進行研究時，首先照樣試驗了專利文獻1中記載的制造法(磺酰脒化)。結果弄清了，該制造法中，雖然生成了80.27％的作為目標物的化合物A，但是還生成了7.49％的除非利用柱進行純化否則難以除去的下述副產物化合物B，而且化合物A略微發生了外消旋(詳見后述的比較例1)。

因此，對抑制副產物化合物B的方法進行了研究，結果想到了在該磺酰脒化中插入(2R)-2-羥基丙脒鹽酸鹽的羥基的保護-脫保護步驟，并對各種保護基進行了研究。結果，意外地發現，在采用2-四氫吡喃基作為保護基的情況下，不僅能夠抑制除非利用柱進行純化否則難以除去的副產物化合物B，而且還顯著抑制化合物A的外消旋化，基于該發現，建立了不利用柱進行純化就能夠純度良好地得到化合物A的適合工業生產的制造法，從而完成了本發明。

即，本發明涉及以下各項。

[1]一種由化合物(4)或其鹽經過2-四氫吡喃基的脫保護來制造式(I)的化合物或其鹽的方法，

式中，Me表示甲基，THP表示2-四氫吡喃基。

[2]一種制造方法，其為制造[1]中所述的制造化合物(4)或其鹽的方法，其特征在于，使用化合物(3)對化合物(2)進行磺酰脒化，

式中，Me表示甲基，THP表示2-四氫吡喃基，HCl表示該化合物為鹽酸鹽。

[3]如[1]所述的方法，其特征在于，化合物(4)或其鹽為通過[2]所述的方法制造的化合物(4)或其鹽。

[4]如[3]所述的方法，其特征在于，使用對化合物(1)進行2-四氫吡喃基化而制造的化合物(2)，

[5](2R)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙脒或其鹽。

[6](2R)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-亞基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙脒或其鹽。

[7]一種式(I)的化合物的晶體，其特征在于，在使用Cu作為輻射源的粉末X射線衍射中，在2θ(°)＝5.7附近、11.4附近、13.0附近、16.1附近和18.5附近具有峰。

[8]一種式(I)的化合物的晶體，其特征在于，在使用Cu作為輻射源的粉末X射線衍射中，在2θ(°)＝9.3附近、11.6附近、20.6附近、23.4附近和29.4附近具有峰。

發明效果

根據本發明，提供純度良好地得到化合物A或其鹽的適合工業生產的制造法及該制造法中的合成中間體。另外，提供化合物A的晶體。

附圖說明

圖1是表示實施例3中得到的化合物A的晶體(X型晶體)的差示掃描量熱儀分析(DSC分析)的結果的圖。