[發明專利]肽溶液的灌裝加工法

有效

• 申請號: 201380046268.2
• 申請日: 2013-07-03
• 公開（公告）號: CN104902974B
• 公開（公告）日: 2017-07-28
• 發明（設計）人: 野原正弘;長谷川佑也
• 申請（專利權）人: 三維矩陣有限公司
• 主分類號: B01D27/14
• 分類號: B01D27/14;C07K1/34
• 代理公司: 北京商專永信知識產權代理事務所(普通合伙)11400
• 代理人: 鄔玥,葛強

序列表

本說明書參考于2013年7月3日作為命名為“2004837-0032_Sequences_ST25”的ASCII.txt文件以電子形式提交的序列表。該.txt文件于2013年6月10日生成，大小為11KB。

發明背景

可向患者施用純化的蛋白質和/或肽混合物以用于多種治療用途。經制備用于向患者施用的肽溶液在使用前必須是無菌的。肽和生物技術產品的純化和包裝通常可以是異常困難的。所述產品非常復雜，可能對光、溫度、壓力、pH、輻射、機械干擾敏感并且另外地對環境條件敏感。此外，該產品可發生物理改變或容易降解，即使在理想的加工條件下亦如此。用于一些蛋白質(包括寡肽)的合適的滅菌方法包括肽溶液的過濾。可定制過濾器的尺寸來保留(即從肽溶液中除去)顆粒、微生物和病毒，同時蛋白質能夠通過膜。

因此，人們希望開發以大體上不損壞肽的方式過濾和包裝肽溶液的方法，然而該方法仍允許隨時間推移的適當高的處理通量(即，過濾速度)。此外，人們希望開發通常適用于任何蛋白質的過濾法，以便可以以高效率過濾(例如，無菌過濾)一般肽而不發生肽的重大損壞/損失。

發明概述

在各種實施方案中，本發明包括制造和純化肽溶液的方法。在一些實施方案中，該方法包括以下步驟：第一脫氣步驟，其中通過降壓 來對含肽混合物進行脫氣；通過無菌過濾器過濾所述混合物；和第二脫氣步驟，其中通過振動和降壓來對濾液進行脫氣。

在一些實施方案中，制造和純化本發明的肽溶液的方法不包括將混合物通過無菌過濾器進行過濾。實際上，在一些實施方案中，本發明的一個方面是認識到，某些特定肽溶液可具有使得它們順從于對于其它肽溶液可以是有效的或可以是無效的特定制備方法的特征。在一些實施方案中，不利用過濾器的方法是想要的。可選地或此外，在一些實施方案中，提供的制造和純化本發明的肽溶液的方法包括無需過濾的熱滅菌。在一些實施方案中，本發明涵蓋認識：不需要過濾的某些肽溶液順從于使用包括熱滅菌和/或不包括過濾的方法進行的制造和/或純化。

在一些實施方案中，包括過濾步驟的方法利用具有小于約0.45μm的平均孔徑的無菌過濾器。

在一些實施方案中，第一脫氣步驟包括以小于約-0.1MPa/分鐘的速率降低混合物的壓力。在一些實施方案中，第一脫氣步驟包括使壓力降低約至少-0.05MPa。在一些實施方案中，將更低的壓力維持至少約30分鐘。

在一些實施方案中，第二脫氣步驟包括以150轉/分鐘振動混合物，并且振動運動的偏心距離在位置編號6與8之間。在一些實施方案中，第二脫氣步驟包括使壓力降低約至少-0.05MPa。

在一些實施方案中，所述方法還包括將肽與溶劑混合，隨后進行第一脫氣步驟。

在一些實施方案中，利用的肽溶液為RADA-16(SEQ ID NO:1)肽溶液。在一些實施方案中，利用的肽溶液為IEIK13(SEQ ID NO:39)肽溶液或包含IEIK13(SEQ ID NO:39)肽溶液。在一些實施方案中，利用的肽溶液為表1中出現的肽的溶液。在一些實施方案中，利用的 肽溶液為表2中出現的肽的溶液。在一些實施方案中，利用的肽溶液為兩種或更多種肽的溶液。

在一些特定實施方案中，本發明提供了不存在一個或多個過濾步驟的制造和純化IEIK13(SEQ ID NO:39)的方法。在一些實施方案中，本發明提供了不包括任何過濾步驟的制造和純化IEIK13(SEQ ID NO:39)的方法。本發明的一個特征是其認識到，至少對于某些IEIK13(SEQ ID NO:39)溶液，這樣的過濾可能不是滅菌所需的。

在一些實施方案中，溶劑為水。在一些實施方案中，所述方法還包括在第二脫氣步驟之后用混合物對制品進行無菌灌裝。在一些實施方案中，在第二脫氣步驟后至少5小時灌裝所述制品。在一些實施方案中，以至少約2個制品/分鐘、約3個制品/分鐘、約4個制品/分鐘、約5個制品/分鐘、約6個制品/分鐘、約7個制品/分鐘、約8個制品/分鐘、約9個制品/分鐘、約10個制品/分鐘、約11個制品/分鐘、約12個制品/分鐘、約13個制品/分鐘、約14個制品/分鐘、約15個制品/分鐘、約16個制品/分鐘、約17個制品/分鐘、約18個制品/分鐘、約19個制品/分鐘或約20個制品分鐘或其倍數的速率灌裝制品；在一些實施方案中，以約100、200、300、400、500、600、700、800、900或約1000或更多個制品/小時的速率灌裝制品。