[發明專利]確定用于前列腺癌和乳腺癌的個體化治療組合物的方法

無效

• 申請號: 201380045922.8
• 申請日: 2013-07-03
• 公開（公告）號: CN104884960A
• 公開（公告）日: 2015-09-02
• 發明（設計）人: 詹姆斯·道格拉斯·沃特森;理查德·盧埃林·西德尼·福斯特
• 申請（專利權）人: 卡爾德拉健康有限責任公司
• 主分類號: G01N33/574
• 分類號: G01N33/574;C12N5/0783;C12N5/09;A61K38/16
• 代理公司: 北京志霖恒遠知識產權代理事務所(普通合伙) 11435
• 代理人: 孟阿妮;郭棟梁

相關申請的交叉引用

本申請要求2012年7月5日提交的美國臨時專利申請61/668,395的權益，上述美國臨時申請的全部內容通過引用并入本文。

技術領域

本發明涉及確定最優療法的方法，其包括用于患有前列腺癌或乳腺癌的個體的治療性組合物的組合。

背景技術

在許多國家，前列腺癌是男性中診斷的最常見或第二常見的癌癥。類似地，在許多國家，乳腺癌是女性中診斷的最常見的，或第二常見的癌癥。這兩種癌癥在流行病學、基因學、生物化學和機械學方面具有許多共性。發病率、生命期風險、飲食因素(尤其是高脂肪和低纖維的飲食)、死亡率、種族趨勢以及居住國是其中常見的流行病學特征。此外，類固醇激素在兩種癌癥的發病機理中扮演了重要角色。除非能夠早期發現，否則前列腺和乳腺癌可能擴散到患者的脊椎和骨，造成嚴重疼痛、骨脆弱以及死亡。

前列腺癌和乳腺癌均存在相同的通常范圍的治療選擇，即手術、放療以及激素消除或/消耗治療(hormone?ablation/depletion)。雖然在轉移性癌癥中頻繁地描述了激素消除或/消耗治療(例如，阻斷雄激素的產生或活性)，但是該癌癥可能會對激素消除治療產生抗性，往往化療成為治療的最終選擇。化療期間生活質量通常會惡化，并且預期壽命通常是有限的。化療的主要副作用之一是破環身體的免疫系統。

例如睪丸酮的雄激素是前列腺癌的關鍵驅動器。關于雄激素參與的最可信的闡述是，在青春期前切除睪丸的個體中前列腺癌的風險急劇降低。睪丸酮的活性代謝物，雙氫睪酮，通過5α還原酶的反應而產生。在女性中，雌激素刺激許多乳腺癌的生長。這些癌癥在其細胞表面具有雌激素受體，并且這些癌癥稱為雌激素受體-陽性(ER-陽性)癌。通常患有ER陽性腫瘤的乳腺癌患者比那些患有ER-陰性腫瘤的患者具有更加良好的預測，并且這些患者通常能夠用例如用它莫希芬(tamoxifen)和芳香酶抑制劑的激素療法成功地進行治療。相反地，患有HER2(人類表皮生長因子受體)-陽性的乳腺癌的女性比不患有HER2-陽性癌癥的女性具有侵略性更強的疾病以及更高的疾病再發風險。

雄激素和雌激素是類固醇激素，其通過結合和激活形成類固醇激素受體家族的轉錄因子來發揮其作用。反過來，這些轉錄因子調節大量其他基因。具有顯著不同的生物活性的類固醇激素能夠通過酶作用進行互相轉換。傳統認為能夠響應于其中一類該類固醇的組織，如今已知其還包含其他類的類固醇的受體。例如，胸腺除了具有雌激素受體和黃體酮受體之外，還具有雄激素受體，以及前列腺除了具有睪丸酮受體之外，還具有雌激素受體和黃體酮受體。

通過藥理學試劑進行的激素作用(例如雄激素或雌激素作用)的阻斷通常提供了針對癌癥的初級保護。該藥理學試劑可能直接殺傷靶前列腺癌細胞或靶乳腺癌細胞，或該試劑可能減緩這些癌細胞的生長率或損傷其代謝活性。這能夠造成局部的和不完整的凋亡狀態。

用于例如前列腺癌或乳腺癌的癌癥治療的藥理學試劑，包括免疫活化劑，例如作為特異性T細胞生長因子的白細胞介素2(IL2)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF；也稱為沙莫司亭；商號)以及粒細胞集落刺激因子(G-CSF；也稱為非格司亭；商號)。IL2最初在癌癥治療中主要用作體外刺激劑，來增加特異性CD8-陽性T細胞介導的抗腫瘤免疫性，以及活化稱作淋巴因子-激活殺傷(LAK)細胞的非特異性殺傷效應細胞。IL2能夠在體外誘導許多腫瘤-活性T細胞的增殖和擴張，并且用IL2培養生長的T細胞可以是用于體內的特異性腫瘤治療的有效試劑。用IL2在體外進行長期培養的T細胞，當在體內不施予外源IL2的情況下，其功能是受限的。相反地，用與IL2相反的特異性抗原進行體外培養生長的T細胞，其作為增殖的主要刺激物能夠在體內快速增殖，并且在宿主淋巴器官中廣泛分布。IL2在體內具有負面的副作用，這限制了其臨床的應用。

GM-CSF和G-CSF最初開發用于全身輻射治療之后的嗜中性細胞的快速恢復，以及用于以中性粒細胞缺乏為特征的其他病癥中。已經闡述了施用GM-CSF在大量患者中能夠導致對前列腺癌的長期控制(Rini等，J?Urol.2006,175(6):2087-91)。