[發明專利]用于治療特征為心房增大或重構的疾病的NEP抑制劑

在審

• 申請號: 201380044470.1
• 申請日: 2013-08-22
• 公開（公告）號: CN104602711A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發明（設計）人: C·舒馬赫;T·霍布羅
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/4192;A61K31/216;A61K31/194;A61K31/197
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 沈端

技術領域

本發明關于NEP抑制劑前藥N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-對苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯，或其藥學上可接受的鹽；或NEP抑制劑N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-對苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其藥學上可接受的鹽、前藥，其用于治療、預防特征為心房增大和/或重構的疾病或延緩其進展；一種治療、預防特征為心房增大和/或重構的疾病或延緩其進展的方法，其包括施用治療有效量或預防有效量的NEP抑制劑或NEP抑制劑前藥，或其藥學上可接受的鹽、前藥至需要該治療的個體(例如人類個體)。本發明進一步關于一種包括NEP抑制劑或NEP抑制劑前藥的藥物組合物或商業包裝物，其用于治療、預防特征為心房增大和/或重構的疾病或延緩其進展。

背景技術

在西方國家，心血管(CV)疾病為主要死因。CV疾病的增加不僅已導致死亡率增加，而且導致CV致病率增加。CV致病率的主要形式之一為心力衰竭(HF)。HF為一種特征為高死亡率、頻繁住院治療、不良生活品質和復雜治療方案的復雜臨床癥候群。僅在美國，HF感染近5百萬人且估計每年有400,000例新診斷病例(美國心臟協會(American?Heart?Association)，2006，心臟病和中風統計(Heart?Disease?and?Stroke?Statistics),2006年更新，Dallas,Texas)。相比聯合的所有癌癥形式，HF導致更多的住院治療且是65歲以上患者住院治療的首要原因(美國心臟協會,2006,心臟病和中風統計,2006年更新，Dallas,Texas；Adams等人，2006,J?Cardiac?Fail,12(1):10-38.)。盡管藥理學和裝置療法有進展，住院死亡率過高和再入院依然令人苦惱。相比任何其他醫療護理診斷，需要增加住院治療導致大量的直接成本，且每年花費更多在HF醫療護理的診斷和治療上(美國心臟協會,2006,心臟病和中風統計,2006年更新，Dallas,Texas；Adams等人，2006,J?Cardiac?Fail,12(1):10-38.)。HF分為射血分數減少的HF(HF-REF)與射血分數正常的HF(HF-PEF)。

在過去二十年中，已經充分地研究靶向改善HF-REF的結果的療法，其利用血管緊縮素轉換酶(ACE)抑制劑、血管緊縮素受體阻斷劑(ARB)和β阻斷劑，導致致病率改善，大多數表現出因HF-REF再次住院的治療減少(Cohn等人，1991,N?Engl?J?Med,325:303-310；Pfeffer等人，2003,Lancet,362:759-766；CONSENSUS試驗研究組,1987,N?Engl?J?Med,316:1429-1435；SOLVD調查者,1992,N?Engl?J?Med,327:685-691；SOLVD調查者,1991,N?Engl?J?Med,325:293-302；Packer等人，2002,Circulation,106:2194-2199)。

然而，雖有可利用的不同療法，HF死亡已經持續穩步上升。該增加歸因于人口老齡化和潛在疾病(例如心肌梗塞)的更好存活而導致HF的更高發病率并容許HF患者生存更長的更多治療選擇的可利用性(美國心臟協會,2006,心臟病和中風統計,2006年更新，Dallas,Texas)。

據估計，35％至60％的診斷有HF的患者具有正常或接近正常的左心室射血分數(LVEF)(ACC/AHA?Guideline,2005,Circulation,112:1825-1852)。在患有射血分數正常的HF患者(HF-PEF)中，存在心臟松弛性損傷，從而導致不正常的心室充盈(Adams等人，2006,J?Cardiac?Fail,12(1):10-38)。這些患者在很多重要方式上區別于患有射血分數減少的HF(HF-REF)的那些患者。HF-PEF患者傾向于老年人和女性，且其病癥更可能與高血壓而非局部缺血有關。且相比患有射血分數減少的患者，患者患有前期心肌梗塞的比例更低(Bhatia等人，2006,N?Engl?J?Med,355:260-290)。

已經在HF-PEF中有密切聯系的病理生理機制包括雖有相對正常射血分數的異常舒張功能障礙，和由此產生的增加的心室充盈壓、心房增大、增加的血管硬度和異常收縮功能。